PSICOPATOLOGÍA
DESCRIPTIVA
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TRATAMIENTOS PSICOFARMACOLÓGICOS
OBJETIVOS
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Conocer los principales tratamientos farmacológicos que se utilizan en la actualidad, clasificados según su efecto terapéutico más destacado, y los principales grupos:
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Antidepresivos: inhibidores selectivos de la recaptación de monoaminas, antidepresivos tricíclicos y tetracíclicos, inhibidores de la monoaminooxidasa y los más recientes, ketamina y esketamina.
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Antipsicóticos: típicos y atípicos.
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Estabilizadores del humor: litio y algunos antiepilépticos (valproato, carbamacepina, lamotrigina, etc.).
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Hipnóticos: benzodiacepinas e hipnóticos no benzodiacepínicos.
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Psicoestimulantes.
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Conocer su eficacia en la práctica clínica (indicaciones, mecanismos de acción, efectos secundarios, etc.).
INTRODUCCIÓN
La psicofarmacología es, junto con la psicoterapia, una de las herramientas fundamentales para el tratamiento de las enfermedades mentales. En este capítulo se exponen los principales psicofármacos que han mostrado su eficacia en la clínica práctica, revisándose sus principales indicaciones, mecanismos de ac-ción, efectos secundarios y consideraciones específicas.
En el e-Recuadro 1 se presenta una explicación pormenorizada del concepto de neurotransmisión y sinapsis; y en el Recuadro 2, el concepto de psicofármaco y su farmacocinética general (absorción, distribución, metabolismo y eliminación). Dicha lectura puede facilitar la comprensión del mecanismo de acción de muchos de los fármacos que a continuación se exponen.
Las neuronas tienen un papel fundamental en la transmisión de la información en el organismo. Su estructura anatómica (cuerpo celular, axones y dendritas) está diseñada para transmitir la información de un lugar del organismo a otro. Cuando esta información viaja desde los receptores de las neuronas periféricas a las neuronas centrales y viceversa, se dice que estas neuronas están polarizadas. En esta transmisión de la información entre las neuronas existen regiones de contacto anatómicofuncionales altamente especializadas en recibir, procesar, conducir y transmitir la información, denominadas sinapsis.
Las sinapsis interneuronales pueden ser eléctricas y químicas, siendo la mayoría de tipo químico, utilizando moléculas químicas llamadas neurotransmisores para comunicarse entre sí.
La liberación de neurotransmisores es iniciada por la llegada de un impulso nervioso o potencial de acción, que permite la entrada de iones de calcio a través de los canales de calcio dependientes de voltaje.
Los iones de calcio inician una cascada de reacciones intracelulares que provocan que las vesículas intracelulares que contienen los neurotransmisores se fusionen con la membrana presináptica, liberando su
contenido a la hendidura sináptica.
Recuadro 1
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Los receptores de la membrana de la neurona contigua se unen a los neurotransmisores y fuerzan la apertura de los canales iónicos cercanos de la membrana postsináptica, haciendo que los iones fluyan hacia el interior de la célula, cambiando el potencial de membrana local. El resultado es excitatorio en caso de flujos de despolarización, o inhibitorio en caso de flujos de hiperpolarización. El que una sinapsis sea excitatoria o inhibitoria depende del tipo o tipos de iones que se canalizan en los flujos postsinápticos, que a su vez tiene relación con el tipo de receptores y neurotransmisores que intervienen en la sinapsis.
Los neurotransmisores se dividen en tres grupos según su mecanismo de acción: activadores o excitadores, como la dopamina, la adrenalina, la noradrenalina y el glutamato; inhibidores, como el ácido gamma amino butírico (GABA); y moduladores o reguladores como la serotonina (5-HT) y algunos neuropéptidos.
En la sinapsis existen unos receptores en la membrana presináptica (autorreceptores) que regulan la recaptación de las bombas presinápticas, y unos receptores postsinápticos (efectores). Esta recaptación evita la desensibilización de los receptores postsinápticos y asegura que los potenciales de acción subsiguientes generen un potencial excitatorio postsináptico de la misma intensidad. Los receptores postsinápticos se dividen en subtipos con distintas configuraciones de segundo mensajero, de forma que el mismo neurotransmisor puede unirse a varios subtipos de receptor y producir efectos diferentes.
Por ejemplo, si la serotonina se une al receptor 5HT 1A, de mayor densidad en la corteza cerebral prefrontal, al facilitarse la transmisión de serotonina mejoran algunas funciones cognitivas. Asimismo, cuando este mismo neurotransmisor se une al receptor 5HT 2C de mayor densidad en los ganglios de la base, se inhibe una proteinquinasa, favoreciéndose cierto efecto ansiolítico.
Los fármacos son sustancias químicas que interfieren a nivel sináptico actuando selectivamente sobre uno u otro subtipo de receptor, con un espectro de acciones que abarca desde los agonistas completos hasta los agonistas parciales, los antagonistas y los agonistas inversos (aquel que unido al receptor desencadena una respuesta contraria a la de su agonista) parciales o completos.
Recuadro 2
CONCEPTO DE PSICOFÁRMACO. FARMACOCINÉTICA
Los psicofármacos son sustancias químicas diseñadas para actuar principalmente sobre el sistema nervioso central (SNC), pudiendo repercutir mediante sus efectos secundarios en otras partes del organismo.
En la década de los años 50 surgieron los primeros fármacos con acción antipsicótica (lorpromazina), así como los primeros fármacos de acción antidepresiva (imipramina y fenelzina). Los resultados en cuanto a eficacia y respuesta clínica de estas sustancias químicas en pacientes que presentaban patologías como depresión o esquizofrenia supusieron una revolución en la concepción de las enfermedades mentales, al tiempo que facilitaron enormemente el conocimiento de dichas enfermedades. Posteriormente, fueron surgiendo nuevos psicofármacos, con mejoras en cuanto a la potencia de acción y tolerabilidad. En las últimas décadas, se han abierto numerosas líneas de investigación en torno a los psicofármacos y las enfermedades mentales, tratando de ahondar en el conocimiento de sus bases neurobioquímicas y los sustratos neuroanatómicos, con el fin de poder aplicar un tratamiento más dirigido a las disfunciones concretas de cada patología.
Farmacocinética de los psicofármacos
Para que los psicofármacos sean eficaces deben llegar al cerebro en cantidades adecuadas y esto depende de su absorción, distribución, metabolismo, excreción y de su paso al SNC (Sistema Nervioso
Central) a través de la barrera hematoencefálica.
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Absorción: depende de la vía de administración empleada (oral, intramuscular, intravenosa, inhalada). La absorciónpuede verse disminuida en los síndromes de malabsorción, en casos de hipoclorhidria, uso de antiácidos de barrera, y cuando el tránsito intestinal está acelerado (debido al uso de procinéticos y laxantes, en casos de abuso de estas sustancias, particularmente frecuentes en los trastornos de la conducta alimentaria). La absorción de la mayor parte de los psicofármacos se produce en el tubo digestivo. En la actualidad disponemos de fármacos bucodispersables (como mirtazapina, o determinadas
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benzodiazepinas), cuya absorción sublingual aporta varias ventajas, entre las que destacan la rápida absorción del principio activo e inicio del efecto
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Distribución: cuando el fármaco ha alcanzado el torrente sanguíneo, puede unirse a proteínas plasmáticas, especialmente a la albúmina. De esta forma pueden interaccionar y desplazar a otros fármacos disminuyendo su acción y eficacia. También, los fármacos pueden potenciar su acción al competir por el mismo lugar de fijación en las proteínas. La distribución cerebral del psicofármaco viene determinada por su capacidad para atravesar la barrera hematoencefálica (BHE), así como por la circulación sanguínea existente en la zona. En general, debido a la liposolubilidad de los psicofármacos, no suelen tener problemas para atravesar la BHE.
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Metabolismo: este proceso suele tener lugar en el hígado, donde se producen los procesos necesarios para la conversión del fármaco en metabolitos activos e inactivos. Tras esta transformación, los compuestos obtenidos se vuelven más hidrosolubles, facilitando de esta forma su excreción renal y biliar. En los procesos de metabolización de los fármacos están involucradas dos tipos de enzimas: las oxidasas mixtas (citocromos P-450) y las catalizadoras. La mayoría de los psicofármacos se metabolizan a nivel del sistema hepático microsomal, mediante alguna de las enzimas del citocromo P450 (1A19 2D6..). Es importante tener en cuenta que, ciertos fármacos pueden saturar alguna de las formas enzimáticas del citocromo. Por eso, cuando se toman conjuntamente dos fármacos que precisan del mismo enzima metabolizador, puede aumentar la concentración de fármaco activo y provocar la aparición de efectos indeseables. Por ejemplo:la fluoxetina es metabolizada por la forma 2D6 del CYP 450, al igual que un antibiótico, la eritromicina. En caso de administrarlos conjuntamente a dosis adecuadas, puede aumentar el riesgo de aparición de efectos secundarios o incluso de intoxicación: vómitos, diarreas, etc.
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Eliminación: este proceso se realiza fundamentalmente en el riñón. Algunos fármacos lo llevan a cabo a través del hígado, eliminando metabolitos inactivos a la circulación sanguínea. En el riñón la eliminación está determinada por el filtrado glomerular, la secreción y la reabsorción. La alteración de la función de alguno de estos órganos (riñón e hígado) puede producir secundariamente una acumulación del fármaco en sangre, y como consecuencia aumentar el riesgo de toxicidad. Por tanto, en los casos de insuficiencia hepática o renal es necesario ajustar las dosis, y en caso de gravedad funcional orgánica evitar su uso.
ANTIDEPRESIVOS
Los antidepresivos son un grupo heterogéneo de fármacos, comúnmente empleados en el tratamiento de la depresión, así como en otros trastornos afectivos y de ansiedad. Dentro del arsenal terapéutico para la depresión, se encuentran los inhibidores selectivos de la recaptación de monoaminas, los tricíclicos, los tetracíclicos, los inhibidores de la monoaminooxidasa y otros más novedosos como agomelatina, vortioxetina, ketamina y esketamina.
Considerando la respuesta clínica como la mejoría en el 50% de la intensidad de los sintomas depresivos y la remisión completa como la restitución al estado clínico previo a la en-fermedad, el tratamiento antidepresivo consigue alrededor de un 75% de respuestas clínicas y un 65% de remisiones completas. La acción terapéutica del antidepresivo se suele apreciar entre la tercera y quinta semana desde el inicio del tratamiento. Si transcurridos 2 meses no se ha objetivado mejoría sintomática, el paciente se considerará refractario a dicho tratamiento (Recuadro 3).
Recuadro 3
Breve historia de los antidepresivos
Los primeros antidepresivos, la imipramina y la fenelzina, aparecieron a principios de la década de 1950.
Inicialmente se utilizó la impramina en pacientes con esquizofrenia, observándose que, si bien no lograba mejorar los síntomas psicóticos, sí conseguía mejorar el estado de ánimo. Por este motivo se comenzó a emplear este fármaco en pacientes deprimidos, objetivándose buena eficacia. Más tarde, en la década de 1980, surgieron los primeros fármacos inhibidores de la recaptación de la serotonina; la fluvoxamina y la fluoxeti-na (Prozac). A partir de entonces, han ido surgiendo distintas alternativas farmacológicas eficaces en el tratamiento de los trastornos del humor.
Las vías de neurotransmisión implicadas en la aparición de los síntomas en los trastornos afectivos son las serotoninérgicas, noradrenérgicas, dopaminérgicas y gabaérgicas. Es por ello que los antidepresivos actúan inhibiendo o modulando dichas vías, sobre todo la serotoninérgica y la noradrenérgica.
Los antidepresivos son un grupo heterogéneo de fármacos utilizados para el tratamiento de la depresión y otros trastornos afectivos. Incluye varias clases principales de fármacos: inhibidores selectivos de la recaptación de monoaminas, los tricíclicos y tetracíclicos, y los inhibidores de la monoaminooxidasa. Recientemente contamos con nuevos fármacos, como son la ketamina y esketamina, la agomelatina y la vortioxetina.
Inhibidores selectivos de la recaptación de monoaminas
Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS)
Son considerados los fármacos de primera línea en la depresión mayor y el trastorno disfórico premenstrual, algunos trastornos de ansiedad como el trastorno de ansiedad generalizada y trastorno de pánico, el TOC o la bulimia nerviosa. No obstante, es común su uso fuera de ficha técnica con finalidad ansiolítica, antiobsesiva o antidepresiva en otros trastornos.
Surgieron como una evolución desde los antidepresivos tricíclicos, lográndose una similar eficacia junto a una mejor tolerabilidad.
En la actualidad son seis los fármacos pertenecientes a esta familia: fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina, sertralina, citalopram y escitalopram.
Todos ellos llevan a cabo una inhibición selectiva y potente del transportador de serotonina o SERT, impidiendo la recaptación de este neurotransmisor y potenciando así su transmisión sináptica. Con la excepción de paroxetina y fluvoxamina, no son sedantes (Recuadro 4).
Recuadro 4
Los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS)
Por su perfil de eficacia y tolerabilidad, los ISRS son los fármacos de primera línea para el tratamiento de los trastornos del humor y de ansiedad; tanto en monoterapia como en terapia combinada. Su principal diana son los receptores presinápticos recaptadores de serotonina (SERT), logrando potenciar la transmisión sináptica de este neurotransmisor. Si bien los ISRS comparten similares mecanismos de acción, perfiles terapéuticos y perfiles de efectos secundarios, la respuesta de estos fármacos en cada individuo suele ser diferente. Por lo general, no son sedantes (excepto paroxetina y fluvoxamina), y suelen ser seguros en caso de sobredosis. No existe contraindicación absoluta para el tratamiento con ISRS.
Dada la rápida e inicial acción del fármaco antidepresivo sobre los efectos inhibitorios de los trastornos afectivos de base, durante las primeras semanas de tratamiento puede observarse en algunos casos un incremento de la verbalización de ideas suicidas e incluso un aumento de conductas autolesivas, especialmente en pacientes jóvenes. Este hecho requerirá de una monitorización estrecha y supervisión médica.
No existe ninguna contraindicación absoluta para su uso y son seguros en sobredosis.
Sertralina y citalopram (y su derivado escitalopram) son los que inhiben en menor intensidad al citocromo P450, motivo por el cual producen menor número de interacciones farmacológicas y son los preferidos en pacientes ancianos o plurimedicados. La fluoxetina, a diferencia de la fluvoxamina, es de vida media larga. Por este motivo, cuando se interrumpe dicho tratamiento, es más difícil que aparezcan síntomas de abstinencia o síndrome de discontinuación.
Los efectos secundarios más frecuentes de los ISRS son:
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Gastrointestinales (diarrea, náuseas, vómitos, anorexia). Muy frecuentes, pasajeros.
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Disfunción sexual: suelen desaparecer tras la retirada del tratamiento. Frecuente.
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Síndrome serotoninérgico: poco frecuente.
Aparece cuando se administra más de un fármaco con acción serotoninérgica o se asocia L-triptófano (precursor de serotonina). Se presentan síntomas digestivos (vómitos, diarrea), autonómicos (taquicardia, hiper/hipotensión, sudoración, hipertermia) o neurológicos (hipercinesia, temblor, rigidez).
• Otros: temblor, acatisia. Defectos en circulación pulmonar del RN tras la toma de pa-roxetina en embarazadas. Prolongación intervalo QT con citalopram y escitalopram.
Inhibidores selectivos de la recaptación de noradrenalina (ISRN)
La reboxetina fue el primer ISRN comercializado.
Puede ser efectiva cuando los ISRS han fallado o perdido eficacia (Recuadro5).
Recuadro 5
REBOXETINA
La reboxetina es un antidepresivo que inhibe de forma altamente selectiva y potente la recaptación de noradrenalina. Es especialmente útil en cuadros de depresión caracterizados por intensa apatía, retraso psicomotor, déficit de atención y de concentración, lentitud cognitiva (con implicación de la memoria de trabajo y la velocidad de procesamiento) (Figura 5).
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Figura 5. Síntomas clínicos relacionados con las vías noradrenérgicas
La atomoxetina es otro ISRN indicado en el tratamiento del trastorno por déficit de atención/hiperactividad del adulto y del niño, especialmente cuando se asocian síntomas afec-tivos. También puede ser útil en la depresión que se acompaña de intensa apatía, retraso psi-comotor, lentitud cognitiva o déficit de atención y/o concentración.
Inhibidores selectivos de la recaptación de noradrenalina y serotonina (IRSN)
También llamados fármacos duales. En esta familia se encuentra la duloxetina, la venlafaxina y su metabolito desvenlafaxina. Todos ellos inhiben los receptores de la recaptación de serotonina (SERT) y el transportador de noradre-nalina o norepinefrina (NET), conduciendo a un aumento de la neurotransmisión noradrenérgica y serotoninérgica.
La duloxetina realiza mayor inhibición de SERT que de NET. También inhibe débilmente la recaptación de dopamina, sin una afinidad significativa por los receptores histaminérgicos, dopaminérgicos, colinérgicos y adrenérgicos. Aumenta los niveles de serotonina y noradrenalina en varias regiones del cerebro. Ha sido aprobada como tratamiento en la depresión mayor y su uso está autorizado para el dolor neuropático en diabetes. Es útil en depresión asociada a patologías dolorosas, como la fibro-mialgia o la artrosis. También en incontinencia urinaria de esfuerzo en mujeres.
La venlafaxina cuenta con una mayor potencia para bloquear la recaptación de serotonina que la de noradrenalina. Dependiendo de la dosis administrada se producen distintos grados de inhibición de la recaptación de serotonina (más potente a dosis bajas) y de inhibición de la recaptación de noradrenalina (más potente a dosis altas). También inhibe débilmente la recaptación de dopamina. Carece de efectos directos significativos sobre los receptores colinérgicos (M) y adrenérgicos (alfa y beta).
En estudios recientes ha sido señalado como el antidepresivo más potente en cuanto a la remisión de los síntomas depresivos. Puede ser efectivo ante el fracaso de un ISRS, considerándose uno de los tratamientos de elección en la depresión resistente.
La desvenlafaxina es un metabolito activo de la venlafaxina. En comparación con esta, realiza mayor inhibición de NET que de SERT. Se ha comprobado su eficacia en la reducción de síntomas vasomotores (sofocos, sudoración nocturna) en mujeres premenopáu-sicas, aunque a día de hoy no está aprobado para este uso.
Inhibidores de la recaptación de noradrenalina y dopamina (IRND)
El bupropión es un inhibidor selectivo de la recaptación de catecolaminas (noradrenalina y dopamina) con mínimo efecto sobre la recap-tación de serotonina y que no inhibe la acción de ninguna monoaminooxidasa.
Además de su acción antidepresiva, es eficaz en el tratamiento de la adicción a nicotina.
Como ventajas frente a otros antidepresivos, bupropión puede mejorar los síntomas cognitivos en depresión, disminuye la fatiga y la hipersomnia, y produce de forma infrecuente disfunción sexual. En pacientes con antecedente de trastorno de la conducta alimentaria está prohibido su uso, ya que aumenta el riesgo de convulsiones en pacientes con bajo peso. En combinación con naltrexona se puede emplear en el tratamiento de la obesidad.
Antidepresivos tricíclicos (ATC)
Considerados los antidepresivos clásicos, estos fármacos están compuestos por una estructura química que contiene tres anillos. Pertenecen a esta familia los siguientes: amitriptilina, clomipramina, imipramina, nortriptilina, desipramina, doxepina y trimipramina.
A pesar de su eficacia, tras la aparición de los ISRS, los ATC han pasado a un tercer escalón en el tratamiento de la depresión, debido a su perfil de efectos secundarios y el riesgo de intoxicación en caso de sobreingesta.
Mecanismo de acción
Inhiben la recaptación presináptica de noradrenalina, serotonina, y en menor grado de dopamina.
Su acción sobre muchos otros receptores da lugar a muchos de los efectos secundarios indeseados (Fig. 1). Bloquean los receptores muscarínicos MI produciendo estrenimiento, sequedad bucal, visión borrosa o retención urinaria; bloquean los alfa-1-adrenérgicos produciendo hipotensión ortostática y mareos; los H1 de histamina provocando ganancia de peso o sedación; y hasta los canales de sodio sensibles de voltaje dando lugar a posibles arritmias, alteraciones electrocardiográficas e incluso parada cardíaca, sobre todo en sobredosis. Están contraindicados de forma relativa en glaucoma de ángulo cerrado, hipertrofia prostática, embarazo y lactancia; y de forma absoluta en IAM reciente. No se deben asociar a fármacos con potencial anticolinérgico (antihistamínicos, antiparkinsonianos), ni a depresores del SNC (alcohol, benzodiacepinas, vasodilata-dores, antihipertensivos, etc.).
Están indicados en depresiones graves y refractarias a ISRS. También en trastornos de ansiedad como trastorno de pánico o agorafobia, en TOC o bulimia. Dentro de esta familia defármacos, amitriptilina y clomipramina son los más sedantes; imipramina la menos.
La sobredosis con ATC es muy peligrosa por su cardiotoxicidad. Pueden aparecer arritmias, alteraciones neurológicas y síntomas anticolinérgicos.
Manifestaciones clínicas de la intoxicación
Arritmias + Alteraciones neurológicas + + Síntomas anticolinérgicos
Si los síntomas persisten a pesar de la administración de bicarbonato sódico IV y benzodiacepinas, se administrará fisostigmina IV.
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FIGURA 1. Síntomas clínicos relacionados con vías serotoninérgicas
Antidepresivos tetracíclicos
La trazodona realiza un bloqueo potente de los receptores serotoninérgicos tipo 2 A y de la bomba de recaptación de serotonina; esto último de forma menos intensa. Además de poseer un efecto antidepresivo y sedante, administrado a dosis bajas cuenta con acción hipnótica.
Facilita la inducción del sueño, no alterando su estructura, por lo que se administra generalmente durante la cena o al acostarse.
Es un fármaco seguro en todo tipo de pacientes. Solo de forma ocasional produce disfunción sexual y priapismo (en 1 de cada 8. 000 varones).
La mirtazapina es un derivado de la mian-serina. Antagoniza los receptores de serotonina 5-HT, especialmente los subtipos 5-HT2 y 5-HT3. También se comporta como un antagonista potente de los receptores alfa-2-adrenérgi-cos presinápticos, aumentando la neurotransmisión noradrenérgica. Posee además propiedades antihistamínicas H1, responsables del efecto sedante, y una actividad anticolinérgica muy débil.
De forma infrecuente produce disfunción sexual. Es considerada buena opción en pacientes con hiporexia y pérdida ponderal asociada.
La mianserina bloquea los alfa-adrenorrecep-tores presinápticos e incrementa la neurotransmisión noradrenérgica. También antagoniza los receptores de serotonina en algunas partes del cerebro. Presenta intensa actividad sedante y escasa acción anticolinérgica. Al igual que la mirtazpina, la mianserina asociada a un ISRS o venlafaxina puede revertir la ansiedad inducida por fármacos y el insomnio.
Inhibidores selectivos de la monoaminooxidasa (IMAO)
Constituyen el cuarto escalón en el tratamiento de la depresión y se suele indicar en pacientes que no responden a ISRS ni ISRN; sobre todo en depresiones atípicas o bipolares, especialmente en las que existe una ciclación rápida.
Inhiben la enzima MAO (monoaminooxidasa), encargada de catabolizar la noradrenalina, dopamina y serotonina en el espacio sináptico
Esta enzima también cataboliza a nivel intestinal las aminas de muchos alimentos (queso fermentado, habas, hígado, patés, embutidos, conservas, escabeche, chocolate, yogur, higos y cerveza). Si durante el tratamiento con IMAO se ingiere alguno de estos alimentos, se puede producir una acumulación de aminas, la cual puede desencadenar una crisis adrenérgica (o crisis tiramínica). En estas crisis aparece hipertensión, hipertermia, taquicardia, sudoración, temblor, arritmias, cefalea, rigidez cervical, náuseas y vómitos.
Hay dos tipos de IMAO: los inhibidores no selectivos e irreversibles de la MAO (fenelzina, tranilcipromina o iproniazida) y los inhibidores selectivos y reversibles (moclobemida). Estos últimos, también llamados RIMA, tienen menos riesgo de producir una crisis ti-ramínica. Selegilina y rasagilina son a dosis bajas IMAO selectivos de la forma B. Su uso se limita a la enfermedad de Parkinson, ya que carecen del efecto antidepresivo a estas dosis.
Entre los efectos secundarios de los IMAO se encuentra la hepatotoxicidad, sobre todo con fenelcina. Esta familia de fármacos no se debe emplear en hepatopatía grave, diabetes, insuficiencia cardíaca o en enfermedad hipertensiva complicada.
En los pacientes que estén tomando fármacos ISRS, ISRN o tricíclicos, antes de iniciar tratamiento con IMAO se debe dejar al paciente libre de fármacos durante un período de tiempo; entre 7 y 14 días para los tricíclicos e intervalos mayores de 2 semanas para los ISRS.
Otros: agomelatina, vortioxetina, ketamina y esketamina
La agomelatina se comporta como un agonista de los receptores de melatonina 1 (MT1) y 2 (MT2). Además, antagoniza sinérgicamente los receptores serotoninérgicos 5-HT2C. En la depresión, los ritmos circadianos se encuentran frecuentemente alterados, asociando una dismi nución de la secreción de melatonina nocturna.
Agomelatina, mediante estimulación los receptores de melatonina, es capaz de resincronizar el ritmo circadiano alterado en la depresión. Por este motivo estaría indicado en pacientes con alteración del ciclo sueño-vigilia.
La vortioxetina es un antidepresivo de última generación, con mecanismo de acción mul-timodal. Bloquea la recaptación de serotonina; agoniza los receptores de serotonina 1A y 1B; y antagoniza los receptores de serotonina 3.
Se ha postulado como un fármaco con capacidades procognitivas, que preserva la función sexual en comparación con los ISRS.
En los últimos años se ha estudiado el efecto antidepresivo de ketamina y su enantiómero la S-ketamina, proponiéndose como fármacos eficaces en depresiones resistentes en las que se pretende obtener un efecto antidepresivo rápido y antisuicida. El mecanismo de acción principal es el bloqueo del receptor de glutamato N-metil-D-aspartato (NMDA) (Recuadro 6).
Recuadro 6. Ketamina
Entre otras de sus acciones, la ketamina antagoniza de forma selectiva NR2B, un subtipo de receptor NMDA; aumenta la concentración del factor neuro-trófico cerebral (BDNF), encargado de promover el crecimiento y la plasticidad sináptica; y activa la señalización de la proteína mTOR. Por su mayor afinidad por los receptores de NMDA, la esketamina es aproximadamente de dos a cuatro veces más potente que la ketamina.
En estudios realizados con ketamina intravenosa se ha obietivado un efecto antidepresivo y probablemente antisuicida rápido, con tasas de respuesta del 60% 4,5 horas después de la administración de una única dosis, con un efecto sostenido después de 24 horas; y del 40% pasados 7 días (Molero et al., 2017). Entre los efectos secundarios más frecuentes se encuentran los siguientes: mareo, boca seca, vómitos, visión borrosa, cansancio, cefalea, ansiedad durante la infusión, elevación leve y transitoria de la frecuencia cardíaca y de la presión arterial. También pueden aparecer de forma transitoria efectos disociativos y psicotomiméticos.
ANTIPSICÓTICOS O NEUROLÉPTICOS
Son un grupo heterogéneo de fármacos, eficaces en el tratamiento sintomático de las psicosis y de otras enfermedades psiquiátricas que se acompañan de impulsividad, hostilidad, agresividad o síntomas positivos como delirios y alucinaciones. El primero en aparecer fue la clorpromazina, en 1952. Desde entonces se han ido desarrollando nuevas moléculas, con un perfil de efectos secundarios cada vez más mejorado (Recuadro 7). Presentan metabolización hepática a través del sistema microsomal del citocromo P450.
RECUADRO 7. EFECTOS ADVERSOS EXTRAPIRAMIDALES DE LOS ANTIPSICÓTICOS
Como se ha explicado anteriormente, aparecen con más frecuencia con los antipsicóticos típicos, especialmente con la risperidona. Clozapina es el antipsicótico que menores efectos extrapiramidales produce.
Distonía aguda: Tiene una prevalencia aproximada del 10%. Aparece especialmente en varones jóvenes que toman por primera vez un antipsicótico, especialmente si éste es de elevada potencia. La distonía se puede manifestar mediante contracciones musculares en el cuello y/ o en la cara, protrusión de la lengua, del tronco o de las extremidades. Suele comenzar entre las primeras horas y los dos días después del inicio del tratamiento. El tratamiento indicado consiste en la administración de un antiparkinsoniano anticolinérgico (biperideno, trihexifenidilo, amantadina).
Parkinsonismo: Se caracteriza por: temblor fino, rigidez, bradicinesia, sialorrea, facies inexpresiva, bradifenia, etc. Es un efecto secundario muy frecuente, que aparece en aproximadamente el 20% de los pacientes, especialmente en ancianos. Se puede tratar farmacológicamente con antiparkinsonianos anticolinérgicos (biperideno, trihexifenidilo y la amantadina), o bien mediante la reducción de dosis o cambio de antipsicótico atípico.
Acatisia: Efecto secundario muy frecuente, que aparece horas o semanas tras el inicio del fármaco. Se manifiesta por un cuadro de inquietud motora, sobre todo en las extremidades inferiores. Se traduce en una dificultad o incluso incapacidad para permanecer quieto, con sensación de intranquilidad interna. Los pacientes lo describen como la necesidad imperiosa de moverse. Se produce de forma más frecuente con neurolépticos de alta potencia. Puede tratarse mediante la reducción de dosis o el cambio de antipsicótico. También se podrían administrar fármacos con efecto betabloqueante, como el
propanol, o benzodiacepinas.
Discinesias tardías: Se trata de movimientos involuntarios, irregulares, coreoatetósicos de la cabeza, y más frecuentemente periorales (movimientos de chupeteo, protrusión de la lengua). Se puede observar desde un leve taconeo hasta muecas faciales, torsiones y giros del cuerpo. La clozapina, dentro de los antipsicóticos, es el que menos discinesias tardías produce. Estos movimientos involuntarios aparecen con el paso del tiempo (tras meses o años desde el inicio del tratamiento). El riesgo de aparición aumenta hasta un 20-40% con tratamientos prolongados en el tiempo. Es más prevalente en mujeres ancianas.
En cuanto al tratamiento de las discinesias tardías, se recomienda la retirada del fármaco. Es importante tener en cuenta que, tras la suspensión del antipsicótico pueden reaparecer síntomas de psicosis. En este caso, se podría plantear el cambio a clozapina.
Precauciones especiales de los antipsicóticos
Para su uso, habría que realizar un estudio del balance riesgo/beneficio. Es recomendable evitar su uso en niños hasta la pubertad, así como en determinadas circunstancias como son: tumores concominantes dependiente de prolactina (prolactinomas hipofisarios o cáncer de mama); feocromocitoma; en embarazo y lactancia, en tratamientos concomitantes con levodopa, en pacientes con alteraciones de la función hepática, insuficiencia renal, en enfermedad de Parkinson o Miastenia gravis; en enfermedades cardiovasculares, insuficiencia circulatoria, colapso circulatorio, en hipertrofia prostática o susceptibilidad para presentar glaucoma de ángulo estrecha, en casos en los que existe una reducción del nivel de conciencia independientemente de su origen (intoxicaciones por alcohol, barbituricos, opiaceos) o en estado de coma.
Estos fármacos disminuven el umbral convulsivo. por lo que deben administrarse con precaución en pacientes predispuestos a presentar crisis convulsivas. Esto ocurre especialmente en el delirium tremens.
derivado de la abstinencia al alcohol. Pueden producir prolongación del intervalo QT, con el consiguiente riesgo de provocar arritmias ventriculares (Torsade de pointes). Por este motivo, se recomienda la monitorización antes de la administración y de aumento de dosis. Hay que tener especial cuidado en las siguientes situaciones: si bradicardia <55 lom, desequilibrio electrolítico, especialmente si hipocalcemia prolongación congénita del QT, tratamiento concomitante bradicardizante. Existe riesgo de hiperglucemia en paciente con diabetes mellitus. Si se administraran durante la gestación, habría que vigilar movimientos extrapiramidales o síndrome de retirada en niños expuestos intrauterinamente.
Entre sus principales indicaciones se encuentran: esquizofrenia y trastornos delirantes, depresión con síntomas psicóticos, manía aguda con y sin síntomas psicóticos, trastornos esquizoafectivos, ansiedad grave y agitación, corea de Huntington, síndrome de Gilles de la Tourette, trastornos del comportamiento, agitación en demencias, delírium, conducta agresiva en pacientes con lesión orgánica cerebral.
Según su mecanismo de acción se dividen en típicos (clásicos o de 1ª generación) y atípicos (modernos o de 2ª generación). Su principal mecanismo de acción es el antagonismo de los receptores de dopamina D2 en las vías neuro-nales, más intenso con los típicos. Las vías dopaminérgicas en las que actúan son las siguientes:
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Mesolímbica: consiguiendo una mejoría de los síntomas positivos (delirios y alucinaciones).
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Mesocortical: que puede conseguir una discreta mejoría de algunos síntomas negativos en algunas situaciones, pero en general y sobre todo a largo plazo es de limitada eficacia, e incluso puede contribuir a un empeoramiento de los síntomas negativos de la psicosis.
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Tuberoinfundibular: provocando efectos secundarios derivados del incremento de la secreción de prolactina (que explica la galactorrea en mujeres y la ginecomastia en varones).
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Nigroestriada: provocando efectos secundarios de tipo parkinsoniano.
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Principales vías dopaminérgicas
Antipsicóticos típicos
Grupo de fármacos heterogéneo en cuanto a su estructura química, pero homogéneo en su mecanismo de acción. Los antipsicóticos típicos son antagonistas competitivos de los receptores dopaminérgicos D2 y debido a su múltiple acción en las distintas vías, especialmente la vía nigroestriatal, producen con frecuencia efectos extrapiramidales. También son antagonistas de los receptores colinérgicos muscarínicos M1, alfa-1-adrenérgicos e histaminérgicos HI. De estas acciones se derivan varios de sus efectos secundarios. Uno de los más empleados por su efecto antipsicótico y sedante es el haloperidol. También la levopromacina es muy sedante.
Antipsicóticos atípicos
En comparación con los antipsicóticos típicos, estos poseen un menor potencial de inducción de efectos adversos extrapiramidales en el rango de dosis terapéuticas.
Son eficaces para eltratamiento de los síntomas positivos y, en menor medida, negativos de la psicosis.
Además de bloquear el receptor dopaminérgico D2, a diferencia de los típicos, estos se comportan como antagonistas serotoninérgi-cos 5-HT2A. En menor medida también, an-tagonizan los receptores DI, D2, D4, M1, HI, alfa-1 y alfa-2. Por su perfil de tolerabilidad mejorado, los antipsicóticos atípicos suelen ser de elección frente a los típicos.
En esta familia se encuentran olanzapina, risperidona, paliperidona, ziprasidona, quetiapina, clozapina, zisapridona y aripiprazol, entre otros.
La risperidona, aunque suele producir efectos adversos motores más marcados que el resto de antipsicóticos atípicos (motivo por el cual se intentarán evitar en enfermedad de Parkinson o demencia por cuerpos de Lewy), es un fármaco bien aceptado para el tratamiento de la agitación y agresividad en la demencia.
La clozapina actúa como antagonista de los receptores D2, reduciendo los síntomas positivos de la psicosis y estabilizando los afectivos.
Bloquea además los receptores de serotonina tipo 2A, reforzando la liberación de dopamina en algunas zonas del cerebro y reduciendo así los efectos secundarios motores y probablemente mejorando los síntomas afectivos y cognitivos. Posee efecto antihistaminérgico (de ahí su propiedad sedante), anticolinérgico y antialfa-adrenérgico. El efecto secundario más grave es la agranulocitosis (<1%). No deben emplearse en pacientes con recuento leucocitario <3.500 (3,5 × 10°/L), o recuento absoluto de neutrófilos <2.000/mm' (2,0 x 10°/L), con antecedentes de trastorno de médula ósea o agra-nulocitosis. Durante su uso, se debe realizar un hemograma semanal durante 18 semanas, y al menos una vez cada 4 semanas durante el
tiempo que continúe el tratamiento. Si apareciese un recuento <3.000/mm^ (3,0 x 10°/L) o el recuento absoluto de neutrófilos es menor de 1.500/mm (1,5 x 10°/I), habría que interrumpir el tratamiento. Su uso ha sido limitado a pacientes resistentes a otros tratamientos (en los que se ha ensayado previamente al menos dos antipsicóticos sin éxito) o con efectos secundarios extrapiramidales graves, ya que la clozapina es el antipsicótico que menos efectos de este tipo produce. Hay evidencia que ejerce un efecto antisuicida en psicosis.
Recientemente se han introducido nuevos antipsicóticos atípicos: lurasidona (antagonista
dopaminérgico D2 y serotoninérgico 5-HT1A, 5-HT2A y 5-HT7, indicado en Europa para el tratamiento de la esquizofrenia en adultos, y en otras regiones además para los episodios de depresión mayor en el trastorno bipolar I [Estados Unidos y Canadá]); cariprazina (agonista parcial dopaminérgico [D3 mayor que D2], y sero-toninérgico 5-HT1A, antagonista serotoninérgico 5-HT2B y 5-HT2A e histaminérgico HI, indicado para el tratamiento de la esquizofrenia en adultos actualmente en ensayos clínicos para depresión bipolar y depresión resistente al tratamiento]), y brexpiprazol (agonista parcial dopaminérgico D2 y serotoninérgico 5-HT1A, antagonista serotoninérgico 5-HT2A, indicado en Europa para el tratamiento de la esquizofrenia en adultos).
Formulaciones de liberación prolongada
Dada la elevada tasa de abandono del tratamiento antipsicótico en los pacientes con esquizofrenia, han sido y son muchos los esfuerzos encaminados a una simplificación posológica del tratamiento, con el fin de facilitar la adherencia terapéutica de este tipo de pacientes y de muchos otros que, por la naturaleza de los síntomas, carecen de conciencia de enfermedad y de necesidad de tratamiento.
En 1966 apareció la flufenazina enantato, primer antipsicótico inyectable de larga duración (ILD); y más tarde una variante mejorada del anterior, la flufenazina decanoato (Modecate®). En 2003 se comenzarían a comercializar ILD de segunda generación, con un perfil de efectos secundarios mejorado. El primero de ellos fue risperidona (Risperidona Consta®); ILD de administración quincenal.
En 2011 aparecería el palmitato de paliperidona mensual (Xeplion®) y en 2016 su versión trimestral. El aripiprazol mensual (Abilify Maintena®) apareció en 2015.
Entre las ventajas que ofrecen los ILD se encuentra la garantía de la administración y la transparencia de la misma, así como la posibilidad de monitorizar e intervenir en caso de abandono o salto de dosis, ya que por lo general el tratamiento es administrado por personal sanitario.
Por otro lado, con los ILD se reduce la probabilidad de presentar recaídas abruptas y el riesgo de sobredosis involuntaria o intencional; se minimizan los problemas derivados de la absorción gastrointestinal; se reducen los picos plasmáticos del fármaco y se favorece la alianza terapéutica entre el paciente y el equipo de salud mental. En relación con las desventajas del ILD, cabe señalar que precisan más tiempo para alcanzar niveles estables en sangre, requiriendo una titulación de dosis lenta. Además, cuentan con una menor flexibilidad a la hora de reajustar dosis y los efectos secundarios suelen tardar más en desaparecer.
Efectos secundarios de los antipsicóticos
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Distonía aguda: contracciones o espasmos musculares en cuello, cara, protrusión de la lengua, del tronco o de las extremidades. Prevalencia aproximada del 10%. Especialmente en varones jóvenes que toman por primera vez un antipsicótico. De inicio agudo, entre las primeras horas y los dos primeros días del inicio del fármaco. Tratamiento: antiparkinsoniano
anticolinérgico (biperideno, trihexifenidilo y amantadina). -
Acatisia: inquietud psicomotora, sobre todo en piernas, con incapacidad o dificultad para dejar de moverse. Muy frecuente, aparece horas o semanas tras el inicio del fármaco.
Tratamiento: reducir dosis o cambio de an-tipsicótico, administración betabloqueantes (propanolol) o benzodiacepinas. -
Muy frecuente (20%), especialmente en ancianos. Tratamiento: disminuir dosis o cambio de antipsicótico, añadir anticolinérgicos (biperideno, trihexifenidilo y amantadina).
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Parkinsonismo: temblor fino, rigidez, bradicinesia, sialorrea, facies inexpresiva, bradifemia.
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Discinesia tardía: movimientos involuntarios, irregulares, más frecuentemente perio-rales (chupeteo, protrusión lengua, muecas).
También pueden aparecer movimientos coreiformes en las manos, torsiones y giros del cuerpo. Se presenta tras meses o años de trata-miento. Tratamiento: reducir dosis o cambio de antipsicóticos (clozapina preferentemente).
Otros efectos secundarios
• Síndrome neuroléptico maligno: es una urgencia médica. Reacción independiente de dosis que aparece en el 0,5% pacientes tratados con antipsicóticos, especialmente con los típicos. Lo producen con más frecuencia los de alta potencia (haloperidol). Puede aparecer con otros fármacos no antipsicótico (carbamacepina, fluoxetina, tricíclicos, benzodiacepina, litio) y con cocaína. Cuadro clínico: taquicardia, taquipnea, hipertermia, fiebre, aumento de la presión arterial, rigidez muscular, alteración de la conciencia.
Alteración analítica: aumento de enzimas
CPK, aldolasa, LDH, GOT, GPT, leucocitosis y mioglobinuria. Presenta una mortalidad del 20%. Tratamiento: monitorización intensiva (presión arterial, ECG, función renal), rehidratación. Suspender fármaco responsable. Medidas sintomáticas. Administrar relajantes musculares (dantroleno o benzodiacepina); se puede emplear agonistas dopaminérgicos (bromocriptina) y en casos refractarios terapia electroconvulsiva.
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Hiperprolactinemia: por el bloqueo D2 en la vía tuberoinfundibular. Menos frecuente con antipsicóticos atípicos. Galactorrea, disfunción sexual, ginecomastia, amenorrea, infertilidad.
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Alteraciones cardíacas: alteraciones ECG inespecíficas, prolongación significativa del intervalo QT, con el consiguiente riesgo de arritmias (como torsade de pointes).
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Efectos anticolinérgicos: periféricos (sequedad de boca, visión borrosa, estreñimiento, retención urinaria, midriasis) y centrales (al-teraciones cognitivas, taquicardia sinusal).
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Síndrome metabólico: aumento de peso, hiperglucemia por resistencia a insulina, dislipemia, hipertensión arterial. Sobre todo con clozapina y olanzapina.
• Hipotensión ortostática, agranulocitosis
(con clozapina y clorpromazina), disminución del umbral convulsivo (más acentua do con clozapina; habrá que tener precaución con pacientes predispuestos a presentar crisis comiciales).
ESTABILIZADORES DEL HUMOR (EH)
También llamados eutimizantes, son un grupo de fármacos empleados en el tratamiento de la manía y depresión bipolar, así como en la prevención de los episodios de cada polo. También se emplean en trastornos esquizoafectivos; en esquizofrenia resistente a los antipsicóticos, para control de agresividad y conductas impulsivas; y como coadyuvante en trastornos depresivos resistentes.
Empleado desde el siglo xvII, el litio es reconocido a día de hoy como el EH por antonomasia, considerándose un fármaco de primera elección en trastorno bipolar.
Además del litio, existe un grupo amplio de antipsicóticos atípicos que son empleados frecuentemente como EH. Cabe señalar que muchos antipsicóticos atípicos poseen actividad eutimizante. Por otro lado, moléculas como modafinilo, armodafinilo, inositol, benzodiacepinas u hormona tiroidea podrían potenciar el efecto eutimizante de otros EH.
Litio
Las sales de litio (carbonato y citrato) inhiben la neurotransmisión excitatoria (glutamato y dopamina) y promueven la mediada por GABA.
Como agente antidepresivo potencia la acción serotoninérgica, aumenta los niveles de GABA y disminuye la sensibilidad de los receptores dopa-minérgicos y beta-adrenérgicos. Como antimaníaco aumenta la actividad de la MAO-B, inhibe la liberación de noradrenalina y dopamina en las terminaciones nerviosas, modifica la transmisión colinérgica e inhibe las hormonas tiroideas.
En el e-Recuadro 9 se profundiza en su mecanismo de acción. El carbonato de litio se absorbe en el aparato digestivo (no unido a proteínas plasmáticas). Atraviesa lentamente la barrera hematoencefálica y la placenta. No se metaboli-za. Se excreta como ion; el 95% por la orina y el 5% restante por el sudor, heces y saliva. Se filtra a nivel glomerular hasta el 80% y se reabsorbe con Na y H,O en el túbulo proximal. Esta reabsorción competitiva con el sodio explica el riesgo de intoxicación en hiponatremia (en dietas hipo-sódicas, sudoración, deshidratación, tratamiento con diuréticos tiazídicos y alteración de la función renal). Tiene una vida media de 24 horas.
Recuadro 8
MECANISMO DE ACCIÓN DEL LITIO
Se desconoce su mecanismo exacto de acción, pero se cree que actúa a dos niveles; como agente normalizador, modificando los sistemas de segundo mensajero (adenilato ciclasa, inositol monofosfatasa)є impidiendo las fluctuaciones excesivas del humor; y a nivel intracelular, alterando la función de otros cationes mono y divalentes y múltiples procesos del funcionalismo intraneuronal. Una posibilidad es que el litio altere las proteínas G y su capacidad para transmitir señales dentro de la célula una vez que el neurotransmisor ocupa el receptor. En un sujeto sano, una dosis de mantenimiento no produce ningún efecto.
Las sales de litio (carbonato y citrato) inhiben la neurotransmisión excitatoria (de glutamato y dopamina) y promueven aquella mediada por GABA. Como antidepresivo potencia la acción serotoninérgica, aumenta los niveles de GABA y disminuye la sensibilidad de los receptores dopaminérgicos y beta-adrenérgicos. Como fármaco antimaníaco, aumenta la actividad de la MAO-B, inhibe la liberación de noradrenalina y dopamina en las terminaciones nerviosas, modifica la transmisión colinérgica. De forma aguda estimula el receptor y aumenta disponibilidad del glutamato a nivel postsináptico, pero tras administración crónica se induce una regulación a la baja del receptor, modulando de esta forma la neurotransmisión glutamatérgica. Promueve la neurotransmisión gabaérgica. Se elevan los niveles de GABA en LCR y a nivel presináptico facilita la liberación de GABA. A nivel postsináptico regula al alza los receptores GABA b. A nivel intracelular modula la señalización celular de: AD y AMP cíclico, IMPasa - IPPasa, PKC, GSK-3, BDNF y Bcl-2, interfiriendo de este modo en vías de señalización involucradas en la neurotransmisión de dopamina, noradrenalina y serotonina. Se ha comprobado que posee efectos neuroprotectores que preservan la función de los circuitos neuronales. Además, podría promover la neurogénesis en el hipocampo; región potencialmente importante en el aprendizaje, la memoria o las
respuestas al estrés.
Efectos adversos del litio
La mayoría suelen resultar dosis-dependiente.
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Gastrointestinales: son los síntomas más frecuentes (80%): náuseas, vómitos, diarrea, dispepsia.
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Endocrino: el hipotiroidismo clínico o subcli-nico es especialmente frecuente, sobre todo en mujeres. Se produce un descenso de los niveles de hormonas tiroideas circulantes, benigno y transitorio por la inhibición de la adenilatociclasa, que impide la liberación de la hormona. Se da en un 50% de los pacientes.
También puede provocar aumento de peso.
Además, puede aparecer hiperparatiroidismo primario, y, por el aumento del calcio sérico, podría desarrollarse a largo plazo osteoporo-sis, cálculos renales o hipertensión arterial.
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SNC: temblor fino, sedación, fatiga, debilidad muscular.
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Renal: poliuria y polidipsia (los más frecuentes). Disminución de la TFG, diabetes insi-pida nefrogénica (DIN), fibrosis intersticial, atrofia tubular o incluso esclerosis glomerular. Aunque la DIN tiende a revertir a corto-medio plazo, podría ser irreversible, especialmente en tratamientos prolongados más allá de los 15 años.
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Cardiovascular: prolongación del intervalo QTc y PR, bradicardia sinusal, inversión o aplanamiento de la onda T o trastornos de la conducción (disfunción del nodo sinusal).
Pueden surgir arritmias, mareos y/o síncopes. -
Dermatológicos: erupciones, acné, exacerbaciones de psoriasis.
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Hematológicos: leucocitosis, neutrofilia, linfopenia.
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Teratogenicidad: malformaciones cardiovasculares, en especial la malformación o anomalía de Ebstein y el labio leporino. Se ha visto que el beneficio terapéutico de este fármaco puede ser eventualmente y en algunos casos superior al riesgo potencial teratógeno, por lo que podría estar justificado su uso en determinados embarazos, siempre y cuando se lleve a cabo un riguroso control clínico y analítico.
Variaciones plasmáticas del litio
Aumentan la litemia
Diuréticos tiazídicos o ahorradores de potasio, IECA, AINE, tetraciclinas, dieta pobre en sal, vómitos, diarrea, exceso de sudoración
Disminuyen la litemia
Diuréticos osmóticos, inhibidores de la anhidrasa carbónica, xantinas, dieta hipersódica, cafeína
Protocolo de tratamiento con litio
Antes de iniciar tratamiento con litio es necesario realizar un examen físico, un ECG, analítica (hemograma, urea, creatinina, glucemia, perfil tiroideo) y test de embarazo. ECG, creatinina, función tiroidea y hemograma se repetirán anualmente; urea y electrólitos cada 3 meses.
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Control de litemias: una vez comenzado el tratamiento se deben realizar litemias semanales durante el primer mes; mensuales durante 6 meses y luego trimestrales.
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Niveles óptimos de litemia: 0,8-1,5 mEg/I para el tratamiento agudo; 0,6-1,2 mEq/L para mantenimiento. Litemias > 1,5 mEq/L
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resultan tóxicas.
En la tabla anterior se aprecian las variaciones plasmáticas del litio.
Intoxicación por litio
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Leve-moderada (1,2-2 mEq/L): síntomas gastrointestinales (vómitos, diarrea, dolor abdominal) y síntomas neurológicos (ataxia y temblor sobre todo; disartria, nistagmo, mareo, letargo, debilidad muscular).
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Moderada-grave (2-2,5 mEq/L): náuseas y vómitos persistentes. Visión borrosa, fasciculaciones, hiperreflexia, convulsiones, cambios EEG, delírium, estupor y coma.
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Grave (> 2,5 mEq/L): oliguria e insuficiencia renal, convulsiones y muerte.
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Tratamiento de la intoxicación: lavado y aspiración gástrica si han pasado <3-4 horas, mantener hidratación, corregir medio electrolítico, diuresis forzada si <2 mEq/L, hemodiálisis si
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>2 mEq/L.
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En la siguiente tabla se pueden ver los síntomas más frecuentes por intoxicación de litio.
Síntomas gastrointestinales
Vómitos, dolor abdominal, dispepsia, diarrea
Náuseas, vómitos
Síntomas neurológicos
Ataxia, temblor grosero, disartria, letargo, debilidad muscular, mareos, disartria, nistagmo
Visión borrosa, fasciculaciones, hiperreflexia tendinosa, convulsiones, delírium, estupor, coma, cambios en el EEG
Convulsiones, coma, muerte
Antiepilépticos
Los más frecuentemente empleados como EH son el valproato/ácido valproico, carbamacepina, oxcarbamacepina, lamotrigina, topiramato, pregabalina y gabapentina.
El valproato suele ser de especial utilidad en cicladores rápidos en el trastorno bipolar. Los efectos secundarios más frecuentes son gastrointestinales (náuseas, vómitos, diarrea, dispepsia, anorexia; todos ellos dosis-dependiente y transitorios), temblores, sedación, ataxia, fatiga, cefalea, mareo, alopecia, trombocitosis y disfunción plaquetar, aumento de peso, síndrome de ovario poliquístico. Se recomienda medición rutinaria de valproato plasmático si se evidencia falta de efectividad, adherencia escasa o toxicidad.
Entre los efectos secundarios graves, aunque infrecuentes, se encuentra la pancreatitis y la hepatotoxicidad.
El valproato es teratógeno, pudiendo provocar defectos del tubo neural y otras anomalías.
Está contraindicado en trastornos del ciclo de la urea por su relación con encefalopatía.
La carbamacepina se comporta como un potente inductor enzimático, por lo que presenta numerosas interacciones farmacológicas. Es efectivo para el tratamiento del dolor neuropático. Entre sus efectos secundarios más frecuentes están la ataxia, visión borrosa, náuseas y sedación. También puede provocar rash cutáneo (raramente síndrome de Steven-Johnson), hiponatremia, anemia aplásica, agranulocitosis, pan-creatitis y fallo hepático. Se debe realizar quincenalmente durante los primeros 3 meses del tratamiento control de niveles sanguíneos del fármaco; posteriormente cada 3 meses, con hemograma y pruebas de función hepática.
La lamotrigina es uno de los tratamientos de primera línea en la depresión bipolar. Se utiliza, además, para la prevención de recaídas tanto maníacas como depresivas en el trastorno bipolar y en el trastorno depresivo recurrente. Un problema asociado es el riesgo de rash cutáneo y raramente el síndrome de Steven-Johnson.
El topiramato se comporta como eutimizante y antimigrañoso. También se puede emplear para el tratamiento de la obesidad, en combinación con bupropión. Puede producir sedación, disminución de la concentración y memoria, confusión, alteración del lenguaje, retraso psicomotor, náuseas, pérdida de apetito y de peso. En caso de insuficiencia renal, hay que ajustar dosis (administrar mitad de dosis de inicio y mantenimiento).
La pregabalina y gabapentina pueden ser eficaces para el tratamiento del dolor neuropático, fibromialgia, ansiedad, insomnio, síndrome de piernas inquietas. Efectos secundarios más frecuentes: sedación, mareo, ataxia, fatiga, temblor o alteración de la memoria.
ANSIOLÍTICOS E HIPNÓTICOS
Benzodiacepinas
Las benzodiacepinas son una familia de fármacos depresores del SNC que actúan como moduladores alostéricos de la transmisión de GABA; principal neurotransmisor inhibitorio.
Se unen a los receptores benzodiacepínicos en el complejo de canal de cloro controlado por ligando GABA-A, aumentando la conductancia de cloro a través de dicho canal.
Además de ejercer actividad ansiolítica, poseen capacidad miorrelajante, hipnótica y anticonvulsionante.
En la clínica se utilizan (aunque esto requiere revisión) en el tratamiento de la ansiedad (trastorno de ansiedad generalizada, crisis de angustia, trastornos del humor que cursan con angustia), agitación aguda, trastornos disociativos y de conversión, temblores, insomnio, síndrome de abstinencia de alcohol y delirium tremens, crisis epilépticas, catatonía, contracturas y espasmos musculares, acatisia secundaria a la toma de antipsicóticos.
Son fármacos solo sintomáticos, que tienden a presentar rápida dependencia y tolerancia, y que por este motivo se deben prescribir con cautela, evitando su uso prolongado. Se deben retirar de manera paulatina para evitar el síndrome de abs tinencia. Habrá que tener especial precaución si apnea del sueño, EPOC, glaucoma de ángulo cerrado, miastenia gravis, insuficiencia respiratoria grave, insuficiencia renal grave, lactancia y embarazo (sobre todo en primer trimestre). En ancianos se emplearán con precaución, ya que pueden provocar confusión y caídas. En insuficiencia hepática se prefiere lorazepam u oxazepam.
La intoxicación por benzodiacepinas es frecuente si se asocian otros depresores del SNC (alcohol, opiáceos o barbitúricos, entre otros). Se presenta con ataxia, miosis, somnolencia, estupor, relajación muscular. Tratamiento: flumazenilo (antagonista puro de las benzodiacepinas).
En la siguiente tabla clasifican las benzodiacepinas según su vida media y sus indicaciones.
Clasificación de las benzodiacepinas según su vida media e indicaciones
Ultracorta
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Triazolam
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Midazolam
Corta (<12 h)
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Oxazepam
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Alprazolam
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Lorazepam
Intermedia
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Clonazepam
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Flunitrazepam
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Nitrazepam
Larga (>24 h)
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Clordiacepóxido
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Cloracepato
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Bromazepam
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Flurazepam
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Diazepam
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Clobazam
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Halazepam
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Ketazolam
Hipnóticos no benzodiacepínicos
En este apartado se encuentran los fármacos Z:
zopiclona, zolpidem y zaleplon. Se unen de forma selectiva a un subtipo de receptor de benzodiacepina, la isoforma alfa 1. Pueden mejorar las acciones inhibitorias del GABA que provocan efectos hipnóticos, de forma más selectiva que las otras acciones de GABA. En ocasiones se prefieren a las benzodiacepinas debido a su rápido inicio de acción, baja duración de efectos y rango de seguridad.
Recuadro 9
HIPNÓTICOS
Los hipnóticos son los fármacos de primera elección para el tratamiento del insomnio. Se utilizan para favorecer la inducción y el mantenimiento del sueño, logrando así un sueño reparador Se clasifican en hipnóticos benzodiazepínicos y no benzodiazepínicos (también llamados fármacos Z: zopiclona, zolpidem, y zaleplon). Algunos antidepresivos ya comentados anteriormente, como la mirtazapina, la trazodona y la imipramina, por sus efectos sedantes se utilizan también en casos de insomnio asociado a síntomas afectivos. Se detallan a continuación los hipnóticos no benzodiacepínicos
Hipnóticos no benzodiazepínicos
Zopiclona
Ciclopirrolona de características farmacológicas similares a las benzodiazepinas. Actúa como hipnótico y sedante. Puede unirse de forma selectiva a un subtipo del receptor de benzodiazepina, la isoforma alfa 1, favoreciendo y aumentando el paso de cloro a través de los canales regulados por GABA. Acorta el tiempo de comienzo del sueño y reduce la incidencia de despertares nocturnos, por lo que aumenta la calidad del sueño. Se asocia con un perfil electroencefalográfico específico diferente al de las benzodiazepinas. En pacientes con insomnio, la zopiclona reduce el estadio I del ciclo del sueño y aumenta el estadio II, mientras que los estadios del sueño profundo no se modifican o se prolongan (Ill y IV).
Zolpidem
Derivado de imidazopiridinas. Es un agonista de la isoforma alfa 1 de los receptores GABA-A. Posee un efecto hipnótico de inicio de acción rápido, con perfil similar a las benzodiazepinas de acción rápida y vida media corta. Aumenta el tiempo total de sueño v reduce el número de despertares nocturnos. Puede provocar somnolencia diurna. Tiene una vida media de unas cinco horas. Al iqual que zopiclona y zaleplon, además de sedación puede producir mareo, ataxia, nerviosismo, hiperexcitabilidad y amnesia dosis dependiente.
Zaleplon
Pirazolopirimidina. Se trata de un hipnótico que parece actuar como agonista de la isoforma alfa 1 de los receptores benzodiazepínicos de tipo BZ1. Actúa también sobre el receptor omega-1 del complejo macromolecular ionóforo de cloruro, integrado con el receptor GABA. La acción sobre este receptor es capaz de modular el funcionamiento del complejo, potenciando la acción neuroinhibitoria del GABA. Reduce el período de conciliación del sueño e incrementa la duración del sueño durante la primera mitad de la noche, conservando el porcentaje de tiempo empleado en cada una de sus fases. Tiene una vida media de unas cuatro horas. No se absorbe tan rápidamente cuando se administra junto con alimentos de alto índice calórico, reduciéndose su inicio de acción. Por este motivo, puede no ser una buena opción en pacientes que comen justo antes de acostarse y desean un efecto rápido de la medicación.
PSICOESTIMULANTES
Están indicados en el trastorno por déficit de atención e hiperactividad (TDAH) y en depresiones con gran componente de anergia. Los principales son el metilfenidato y las anfetaminas (dextroanfetamina, lisdexafentamina y mezcla de sales de anfetamina).
El metilfenidato bloquea los transportadores de dopamina (DAT) y noradrenalina (NET), impidiendo la recaptación de dopamina y noradrenalina y produciendo un aumento de dichas aminas en la hendidura sináptica. Los efectos secundarios más frecuentes son insomnio, taquicardia, cefalea, disminución del apetito y pérdida de peso, especialmente al inicio.
La lisdexanfetamina es un profármaco de la dextroanfetamina. Potencia las acciones de noradrenalina y sobre todo de dopamina mediante el bloqueo de su recaptación y facilitando su liberación. Ha mostrado eficacia en el trastorno de ingesta compulsiva. Efectos secundarios más frecuentes: insomnio, cefalea, exacerbación de tics, nerviosismo, irritabilidad, mareo, temblor, anorexia, náuseas, sequedad bucal, estrenimiento y diarrea.
El modafinilo es otro psicoestimulante utilizado en el tratamiento de la depresión con componente de inhibición psicomotriz. Mejora el estado de alerta y aumenta la actividad motora.
Estos efectos parecen estar mediados en parte por un aumento de la actividad alfa-2-adrenérgica a nivel cerebral y no se asocia a actividad simpática periférica.
En el Recuadro 10 se amplía la información sobre la naturaleza, mecanismo de acción e indicaciones de este grupo de fármacos, así como de otros fármacos parta el tratamiento del TDAH.
Recuadro 10
PSICOESTIMULANTES Y OTROS FÁRMACOS EN EL TRATAMIENTO DEL TRASTORNO POR DÉFICIT DE ATENCIÓN E HIPERACTIVIDAD (TDAH)
Psicoestimulantes
Las psicoestimulantes son sustancias de estructura química similar a los neurotransmisores catecolaminérgicos (dopamina y noradrenalina). Esta similitud favorece la afinidad por el transportador presináptico de la dopamina (DAT). Los fármacos más comúnmente utilizados en el TDAH son el metilfenidato y la dextroanfetamina. El metilfenidato bloquea el DAT, y por consiguiente bloquea la recaptación de dopamina en la región presinática, y en menor medida de noradrenalina en la misma región y por el mismo sistema, provocando un aumento de ambos neurotransmisores en la hendidura sináptica. La dextroanfetamina, por su parte, además de realizar este bloqueo del DAT, aumenta la liberación de dopamina desde las vesículas presináticas a la hendidura sináptica, favoreciendo así su disponibilidad.
Los estimulantes se pueden emplear, además, en aquellas depresiones con un componente de anergia importante. Los estimulantes producen en los pacientes con TDAH una mejora de la concentración, así como de las funciones ejecutivas. Además, reduce la inquietud psicomotriz y el exceso de movimiento, favoreciendo un estado de mayor tranquilidad y control.
Cabe destacar que, si bien los estimulantes están indicados en pacientes mayores de seis años y adolescentes con TDAH, es posible su utilización, fuera de ficha técnica, en niños menores de seis años, en niños con trastorno del espectro autista (TEA), con retraso mental o epilepsia bien controlada. En estos casos, la monitorización del fármaco deberá ser más estrecha, por el riesgo aumentado de efectos secundarios.
Metilfenidato: se absorbe con rapidez en el tracto gastrointestinal tras su administración oral, presentando un pico de concentración plasmática entre 1,5 y 3 horas después de su toma. Aproximadamente el 80% del fármaco es metabolizado en el hígado, produciéndose el ácido ritalínico; principal metabolito inactivo que es excretado por la orina. Existen numerosas formulaciones; aquellas de liberación inmediata y acción corta (Rubifen ®, Medicebran ®), las de acción intermedia bifásica (Medikinet ®, Equasym ® entre otros) y las de acción prolongada, cuyo mecanismo de liberación puede ser por osmosis (como el Concerta ®).
Lisdexanfetamina se absorbe rápidamente en el tracto gastrointestinal tras su administración oral. Se trata de un profármaco, dado lo cual, para pasar a ser un fármaco activo es necesario que la dextroanfetamina se libere de la L-lisina. Esta liberación se produce tras la hidrólisis de la lisdexanfetamina en la membrana de los glóbulos rojos. Cuenta con una eficacia clínica de unas 13 horas en niños y adolescentes; algo más en adultos. Alrededor del 96% de la dosis total se excreta por la orina. Aunque la lisdexanfetamina se trata de un fármaco de primera línea en el tratamiento del TDAH, se suele emplear en un segundo tiempo, bien cuando con el metilfenidato no se obtiene una adecuada respuesta clínica o bien cuando éste no es bien tolerado.
Los efectos secundarios más frecuentes de los psicoestimulantes son: disminución del apetito y consecuente pérdida ponderal, e insomnio de conciliación. Con menos frecuencia puede aparecer irritabilidad y nerviosismo, tics, cefalea, agresividad, agitación, labilidad emocional, síntomas gastrointestinales (molestias abdominales, náuseas, dispepsia, vómitos) y síntomas cardiovasculares (taquicardia, aumento de la tensión arterial).
RESUMEN
En este capítulo quedan explicados los principales tratamientos psicofarmacológicos, clasificados según el principal efecto terapéutico por el que se utilizan (antidepresivos, antipsicóticos, estabilizadores del humor, ansiolíticos e hipnóticos). Dentro de los diferentes grupos de fármacos, se detaIlan las indicaciones clínicas de cada uno de ellos, así como sus principales efectos secundarios y perfil de tolerabilidad. En algunos de ellos, como es el caso del litio o la clozapina, se destacan las consideraciones especiales en cuanto a su instauración y monitorización.
En el grupo de los antidepresivos se explican, además de aquellos que conforman la primera línea de tratamiento, otros más modernos como la ketamina o esketamina, cuyo mecanismo de acción difiere de los clásicos.
En el caso de los fármacos antipsicóticos, una vez explicados de forma pormenorizada según su principal mecanismo de acción, se hace especial alusión a las principales formulaciones de liberación prolongada, de las cuales disponemos en la actualidad.
En relación con los estabilizadores del humor, además de los antiepilépticos, se explica con detalle el tratamiento con carbonato de litio; pieza clave en el trastorno bipolar. Del tratamiento con litio se hace hincapié en las particularidades de su monitorización, así como en la presentación y maneio de la intoxicación por dicho fármaco.
Asimismo, en este capítulo se exponen los fármacos ansiolíticos e hipnóticos; unos de los más utilizados en la práctica clínica y cuyo perfil predominante de acción determinará su elección. Se concluye el capítulo realizando una mención a los principales psicoestimulantes; fármacos empleados específicamente para el tratamiento del trastorno de atención e hiperactividad, pero que también ejercen su función en determinadas depresiones con gran componente de anergia.
ACTIVIDADES DE APRENDIZAJE
De respuesta al siguiente cuestionario y remita su actividad por correo a: info@consejomexicanodeneurociencias.org
PREGUNTAS DE OPCIÓN MÚLTIPLE (una o varias respuestas pueden ser correctas)
1. De entre las siguientes benzodiacepinas, señale la de acción más corta:
a. Diacepam
b.Clonazepam
C.[Lorazepam
d. [Alprazolam
2. La intoxicación aguda por benzodiacepinas debe tratarse con diversas medidas que incluyen la administración de un antagonista. ¿Cuál es?:
a.©N-acetil cisterna. N-acetil cisterna.
b.Flumacenilo
C.Naloxona
d.Compleio vitamínico B.
3. Un paciente de 21 años presenta agitación psicomotriz, ideas delirantes de persecución, alucinaciones auditivas, conductas desorganizadas y falta de conciencia de enfermedad. No se objetivan trastornos orgánicos ni datos de intoxicación o toxicomanía. Señale el tratamiento farmacológico de inicio de entre los siguientes:
a. MImioramina.
b. Clonazepam.
c. Diacepam.
d. Olanzapina.
4. La aparición de fiebre y rigidez muscular en ausencia de proceso infeccioso en un paciente en tratamiento con un fármaco antipsicótico debe hacer sospechar en la aparición de:
a. Catatonía.
b. Síndrome neuroléotico maliano.
c. Hipersedación.
d. Disfunción renal
5. De los siguientes fármacos antipsicóticos, ¿cuál de ellos exige en su protocolo terapéutico la realización de controles de hemograma por riesgo de agranulocitosis?
a. Risperidona b.
b. Sulpirida
c. Clozapina
d. Levomepromacina
6. ¿Cuál de los siguientes antipsicóticos tiene menor probabilidad de producir efectos secundarios extrapiramidales?
a. Clorrpromazina
b. Haloperidol
c. Perfenacina
d. Clozapina
7. El síndrome neuroléptico maligno se caracteriza por:
a. Responder sólo a un tratamiento con dantroleno.
b. Presentarse casi exclusivamente en personas con esquizofrania
c. Disminución de la concentración de la creatinfosfoquinasa en plasma y leucopenia.
d. Rigidez muscular y fiebre.
8. ¿Cuál de los siguientes síntomas de la esquizofrenia mejora más con antipsicóticos?:
a. Abulia y apatía
b. Alogia
c. Anhedonia
d. Alucinaciones e ideación delirante
9. Las reacciones adversas de los antidepresivos tricíclicos es más probable que tengan mayor significación clínica en los pacientes afectos de uno de los siguientes procesos. Señálelo:
a. Anorexia
b. Parkinson
c. Insomnio
d. Hipertrofia benigna prostática
10. Señale cuál de los siguientes fármacos NO es un antidepresivo:
a. Amitriptilina
b.Sulpirida
c. © Nortriptilina
d. Fluoxetina
11. ¿Cuál de los siguientes fármacos antidepresivos obliga a un régimen dietético que excluye alimentos con tiramina?
a. © Clorimipramina
b. Tranilcipromina
c. Mianserina
d. Fluoxetina
12. En un paciente de 65 años, con bloqueo de rama izquierda, que presenta un primer episodio depresivo de carácter moderado, usted iniciaría preferentemente su tratamiento con:
a. Imipramina
b. Amitriptilina
c. Fenelcina
d. Fluoxetina
13. Señale lo que NO es preciso suprimir de la dieta de pacientes con depresión tratado con IMAOs:
a. Quesos curados.
b. Huevos cocidos.
c. Paté de hígado de cerdo.
d. Salami y otros embutidos
14. Debido a sus posibles efectos adversos importantes, uno de estos fármacos debe evitarse, siempre que sea posible, para tratar la depresión en el anciano. ¿Cuál?
a. Fluoxetina
b. Amitriotilina
c. Sertralina
d. Escitalopram
15. La imipramina es un antidepresivo:
a. Inhibidor de la monoaminoxidasa (IMAO)
b. Inhibidor de la recaptación de serotonina
c. OTricíclico.
d. Tetracíclico.
16. Qué fármaco es eficaz en depresiones resistentes con un efecto antidepresivo rápido (en horas o días) y a través de qué mecanismo de acción?
a. Esketamina, bloqueo de la recaptación de serotonina; agoniza los receptores de serotonina 1 A y 1B; y antagoniza los receptores de serotonina 3
b. Vortioxetina, bloqueo del receptor de glutamato N-metil-D-aspartato (NMDA)
c. Esketamina, bloqueo del receptor de glutamato N-metil-D-aspartato (NMDA)
d. © Vortioxetina, bloqueo de la recaptación de serotonina; agoniza los receptores de serotonina 1 A y 1B; y antagoniza los receptores de serotonina 3
