NEUROTRANSMISORES
PARTE 1
OBJETIVO GENERAL:
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Conocer los principales mecanismos de conexión sinÔptica y su clasificación.
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Distinguir entre sinapsis quĆmicas y elĆ©ctricas.
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āConocer los criterios que permiten identificar a una sustancia como neurotransmisor.
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Enumerar los distintos tipos de neurotransmisores conocidos, sus funciones e incidencia, asà como otras sustancias que participan en el proceso sinÔptico.
INTRODUCCIĆN. TRANSMISIĆN SINĆPTICA. ASPECTOS GENERALES
El encĆ©falo humano contiene alrededor de 86 mil millones de neuronas, cada una con la capacidad de influir en muchas otras cĆ©lulas. Sin duda, se requieren mecanismos complejos y altamente eficientes para hacer posible la comunicación entre este nĆŗmero astronómico de elementos. Esta comunicación se logra a travĆ©s de las sinapsis, que son los contactos funcionales de las neuronas. Es posible distinguir dos tipos diferentes de sinapsis; las elĆ©ctricas (de menor proporción) y las quĆmicas (las mĆ”s comunes) sobre la base de su mecanismo de de transmisión. En las sinapsis elĆ©ctricas, la corriente fluye a travĆ©s de las uniones en hendidura, que son canales de membrana especializados en donde se conectan dos cĆ©lulas nerviosas. En cambio, la sinapsis quĆmica permite la comunicación intercelular a travĆ©s de la secresión de neurotransmisores; estos agentes quĆmicos liberados por las neuronas presinĆ”pticas producen flujo de corriente en las neuronas postsinapticas al activar molĆ©culas receptoras especĆficas. El nĆŗmero total de neurotransmisores no se conoce, pero es muy superior a 100. Casi todos los neurotransmisores sufren un ciclo similar de uso; sĆntesis y empaquetamiento en vesĆculas sinĆ”pticas; liberación desde la cĆ©lula presinaptica; fijación a receptores postsinĆ”pticos y, por el Ćŗltimo, una rĆ”pida eliminación degradación o ambas. La secresión de neurotransmisores es desencadena por el influjo de CA2+ a travĆ©s de los canales con puerta de voltaje, que dan origen a un aumento transitorio en la concentración de CA2+ en el interior de la terminación presinaptica. La elevación en la concentración de CA2+ hace que las vesĆculas presinapticas se fusionen con la membrana plasmĆ”tica presinĆ”ptica y liberen su contenido en el espacio entre las cĆ©lulas presinapticas y postsinapticas. Si bien aĆŗn no se conoce exactamente de que modo el CA2+ desencadena la exocitosis, las proteĆnas sobre la superficie de las vesĆculas sinapticas y en otros sitios de la terminación presinaptica mediante este proceso. Los neurotransmisores provocan respuestas elĆ©ctricas postsinapticas al fijarse a miembros de un grupo diverso de receptores de neurotransmisores. Existen dos clases principales de receptores: aquellos en los cuales la molĆ©cula receptora tambiĆ©n es un canal iónico, y aquellos en los cuales receptor y canal iónico son molĆ©culas separadas. Estos receptores dan origen a seƱales elĆ©ctricas por la aperutura o el cierre de los canales iónicos inducidos por los neurotransmisores. El hecho de las acciones postsinapticas de un neurotransmisor particular sean exitadoras o inhibidoras estĆ” determinado por la permeabilidad iónica del canal iónico afectado por el transmisor y por el gradiente electroquĆmico para los iones permeables.
SINAPSIS ELĆCTRICAS
Aunque existen muchos tipos de sinapsis en el interior del encĆ©falo humano pueden dividirse en dos clases generales sinopsis elĆ©ctricas y sinapsis quĆmicas. Si bien constituyen una minorĆa definida, las sinapsis elĆ©ctricas se encuentran en todos los sistemas nerviosos y permiten el flujo pasivo y directo de corriente elĆ©ctrica de una neurona a otra. La estructura de una sinapsis elĆ©ctrica de una neurona a otra. La estructura de una sinapsis elĆ©ctrica se muestra esquemĆ”ticamente en la figura 1. La neurona que se encuentra ācorriente arribaā (proximal), origen de la corriente, se denomina elemento presinĆ”ptico, y la neurona que se encuentra ācorriente abajoā (distal) hacia la cual fluye esta corriente se denomina postsinĆ”ptica. Las membranas de las dos neuronas comunicantes se aproximan mucho en la sinapsis y en realidad se conectan por una especialización intercelular llamada unión en hendidura o unión gap. Las uniones en hendidura contienen canales apareados y alineados con precisión, denominados conexones, que se presentan en la membrana de las neuronas presinĆ”pticas y postsinĆ”pticas: seis conexinas presinĆ”pticas se alinean con seis conexinas postsinĆ”pticas para formar un poro (Figura 1 C). El poro de un canal conexón es mucho mas grande que el poro de los canales iónicos con la puerta de voltaje descritos en el capitulo anterior. En consecuencia, distintas sustancias pueden difundir simplemente entre el citoplasma de las neuronas presinĆ”pticas y postsinĆ”pticas. AdemĆ”s de los iones, las sustancias que difunden a travĆ©s de los poros de la unión en la hendidura incluyen molĆ©culas con pesos moleculares de hasta varios cientos de daltons. Esto permite que ATP y los metabolitos intracelulares importantes, como los segundos mensajeros, sean transferidos entre las neuronas. Los conexones estĆ”n compuestos por una familia especial de proteĆnas de canales iónicos, las conexinas (Figura 1D). Existen varios tipos diferentes de conexinas, halladas en distintos tipos celulares y que proporcionan uniones en hendidura con diversas propiedades fisiológicas.

Figura 1. A) En las sinapsis elĆ©ctricas, ocurren uniones e hendidura entre las membranas presinĆ”ptica y postsinĆ”ptica. B) Las uniones en hendudura consisten en canales intercelulares que permiten que la corriente fluya pasivamente desde la cĆ©lula presinaptica a la postsinĆ”ptica. C) Las uniones en hendidura consisten en complejos hexamĆ©ricos formados por la unión de subunidades denominadas conexones que estĆ”n presentes tanto en la membrana presinĆ”ptica como en la postsinĆ”ptica. Los poros de los canales se conectan y crean una continuidad elĆ©ctrica entre las dos cĆ©lulas. D) Los conexones consisten en la proteĆna integral de la membrana conexina.
Las sinapsis elĆ©ctricas funcionan asĆ permitiendo que la corriente iónica fluya pasivamente a travĆ©s de los poros de la unión en hendidura desde una neurona a la otra. La fuente habitual de corriente es la diferencia de potencial generada localmente por el potencial de acción . Esta disposición tiene algunas consecuencias interesantes. Una es que la transmisión puede ser bidireccional; esto es, la corriente puede fluir en cualquier dirección a travĆ©s de la unión en hendidura, dependiendo de que miembro de la pareja acoplada sea invadido por el potencial de acción (aunque algunos tipos de uniones en hendidura tienen caracterĆsticas especiales que hacen su transmisión unidireccional). Otro rasgo importante de sinapsis elĆ©ctrica es que la transmisión es extraordinariamente rĆ”pida: dado que el flujo pasivo de corriente a travĆ©s de la unión en hendidura es casi instantĆ”neo. La comunicación puede ocurrir sin la demora caracterĆstica de las sinapsis quĆmicas.
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Estas caracterĆsticas son evidentes en la operación de la primera sinapsis elĆ©ctrica descubierta, localiza en el sistema nervioso del cangrejo de rĆo. Se observa una seƱal elĆ©ctrica postsinĆ”ptica en esta sinapsis en una fracción de milisegundo despuĆ©s de la generación de un potencial de acción presinĆ”ptico (Figura 2 A). De hecho, al menos parte de esta breve demora sinĆ”ptica es causada por la propagación del potencial de acción en la terminación presinĆ”ptica, de modo que esencialmente es posible que no exista ninguna demora en la transmisión de seƱales elĆ©ctricas a travĆ©s de la sinapsis. Estas sinapsis interconectan muchas de las neuronas en el circuito que permite el cangrejo de rĆo escapar de sus depredadores, y minimizan asĆ el tiempo entre la presencia de un estimulo amenazante y una respuesta motora que tal vez le salve la vida.
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Un propósito mĆ”s general de las sinapsis elĆ©ctricas es sincronizar la actividad elĆ©ctrica entre poblaciones de neuronas. Por ejemplo, las neuronas del tronco encefĆ”lico que generan la actividad elĆ©ctrica rĆtmica que subyace a la respiración estĆ”n sincronizadas por sinapsis elĆ©ctricas, al igual que las poblaciones de interneuronas en la corteza cerebral, tĆ”lamo, cerebelo y otras regiones encefĆ”licas (Figura 2 B) La transmisión elĆ©ctrica entre ciertas neuronas hormonosecretantes del hipotĆ”lamo de los mamĆferos asegura que todas las cĆ©lulas disparen potenciales de acción aproximadamente al mismo tiempo y faciliten asĆ una explosión de secreción hormonal en la circulación. El hecho de que los poros de la unión en hendiduras sean los suficientemente grandes como para permitir que molĆ©culas como ATP y segundos mensajeros difundan hacia el interior de las cĆ©lulas tambiĆ©n permite que las sinapsis elĆ©ctricas coordinen la seƱalización intracelular y el metabolismo de las cĆ©lulas acopladas. Esta propiedad puede ser de particular importancia apara las cĆ©lulas gliales, que forman grandes redes de seƱalización intracelular a travĆ©s de sus uniones en hendidura.

Figura 2. Función de las uniones en hendiduras en las sinapsis elĆ©ctricas. A) Transmisión rĆ”pida de seƱales en una sinapsis elĆ©ctrica en el cangrejo de rĆo. Un potencial de acción en la neurona presinĆ”ptica hace que la neuroba postsinĆ”ptica se despolarice en la fracción de un milisegundo. B) Las sinapsis elĆ©ctricas permiten la sincronización de la actividad elĆ©ctrica en las interneuronas del hipocampo. En un par de interneuronas conectadas por sinapsis elĆ©ctricas, la generación de un potencial de acción en una neurona, a menudo conduce a la descarga sincronizada de un potencial de acción en otra neurona.
TRANSMISIĆN DE SEĆALES EN LAS SINAPSIS QUĆMICAS
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La estructura general de una sinapsis quĆmica se muestra en la forma esquemĆ”tica en la Figura 3. El espacio entre las neuronas presinĆ”pticas es sustancialmente mayor en la sinapsis quĆmica que en las elĆ©ctricas y se denomina hendidura sinĆ”ptica. Sin embargo, la caracterĆstica clave de todas las sinapsis quĆmicas es la presencia de pequeƱos orgĆ”nulos limitados por membranas llamados vesĆculas sinĆ”pticas en el interior de la terminación presinĆ”ptica. Estos orgĆ”nulos esfĆ©ricos estĆ”n llenos de uno o mas neurotransmisores, las seƱales quĆmicas secretadas desde la neurona presinĆ”ptica, y son estos agentes quĆmicos que actĆŗan como mensajeros entre las neuronas comunicantes los que proporcionan su nombre a este tipo de sinapsis.
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La transmisión en las sinapsis quĆmicas se basa en la secuencia de acontecimientos que se detalla en Figura 3. El proceso se inicia cuando un potencial de acción invade la terminación de la neurona presinĆ”ptica. El cambio en el potencial de membrana causado por la llegada del potencial de acción produce la apertura de los canales del calcio con puerta de voltaje en la membrana presinĆ”ptica. Debido al acentuado gradiente de concentración de Ca²+a travĆ©s de la membrana presinĆ”ptica (la concentración externa de Ca²+ es aproximadamente 10 ā 3M, mientras la concentración interna Ca²+ es alrededor de 10 ā 7M), la apertura de estos canales produce un influjo rĆ”pido de Ca²+ en la terminación presinĆ”ptica, con el resultado de que la concentración Ca²+ del citoplasma en la terminación se eleva transitoriamente hasta un valor mucho mas alto. La elevación de la concentración presinĆ”ptica Ca²+ permite que las vesĆculas sinĆ”pticas se fusionen con la membrana plasmĆ”tica de la neurona presinĆ”pticas. La fusión Ca²+ -dependiendo de las vesĆculas sinĆ”pticas con la membrana de la terminación hace que su contenido, principalmente los neurotransmisores, sea liberado en la hendidura sinĆ”ptica.

Figura 3. Secuencia de acontecimientos involucrados en la transmisión en una sinapsis quĆmica tĆpica
Tras la exocitosis, los transmisores difunden a través de la hendidura sinÔptica y se unen a receptores, la sobre la membrana de la neurona postsinÔptica. La fijación del neurotransmisor a los receptores abre los canales de la membrana postsinÔptica (o a veces los cierra), lo que altera asà la capacidad de los iones de ingresar (o salir) en las células postsinÔpticas. El flujo de corriente resultante inducido por el neurotransmisor altera la conductancia y (habitualmente)el potencial de membrana de la neurona postsinÔptica, lo cual aumenta o disminuye la probabilidad de que la neurona dispare un potencial de acción. De esta forma, la información es transmitida de una neurona a otra.
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PROPIEDADES DE LOS NEUROTRANSMISORES
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La idea de que la información elĆ©ctrica puede transmitirse de una neurona a la siguiente por medio de seƱales quĆmicas fue el tema de un intenso debate durante la primera mitad del siglo XX. Un experimentó clave que apoyo esta idea fue realizado en 1926 por el fisiólogo alemĆ”n Otto Leowi. Trabajando sobre la idea que presuntamente se le presento en la mitad de la noche, Loewi probó que la estimulación elĆ©ctrica del nervio vago retarda el latido cardiaco al liberar una seƱal quĆmica. El cientĆfico aisló y perfundió los corazones de dos ranas, controlando las frecuencias con las que latĆan (Figura 4). Cuando se estimulo el nervio vago del primer corazón, el latido de este corazón se hizo mas lente. Notablemente, aun cuando el nervio vago del segundo corazón no habĆa sido estimulado, su latido tambiĆ©n se hizo mĆ”s lento cuando estuvo expuesto al liquido de perfusión del primer corazón. Este resultado mostro que el nervio vago regula la frecuencia cardiaca al liberar una sustancia quĆmica que se acumula en el perfundido. Denominada originariamente āsustancia del vagoā, mĆ”s tarde se demostró que la sustancia era acetilcolina (ACh). En la actualidad, se sabe que la ACh es un neurotransmisor en el que no solo actĆŗa sobre el corazón, sino en distintas dianas postsinĆ”pticas en los sistemas nervioso central y perifĆ©rico, predominante en la unión neuromuscular de los mĆŗsculos estriados y en el sistema motor visceral.

Figura 4. Experimento de Loewi que demuestra la neurotransmisión quĆmica. A) Disposición experimental de Loewi. B) En el lugar en que se estimulaba el nervio vago del corazón aislado de la rana, la frecuencia cardĆaca disminuĆa (panel superior). Si se transferĆa el lĆquido de perfusión del corazón estimulado a un segundo corazón, su frecuencia disminuĆa tambipen (panel inferior).
Con los aƱos, fueron surgiendo algunos criterios formales que identifican de forma definitiva a una sustancia como neurotransmisor (Recuadro A). Es tos criterios condujeron a la identificación de mas de 100 neurotransmisores diferentes, los que pueden clasificarse en dos categorĆas amplias: neurotransmisores de molĆ©cula pequeƱa y neuropĆ©ptidos. Contar con mas de un transmisor diversifica el repertorio fisiológico de las sinapsis. MĆŗltiples neurotransmisores pueden producir diferentes tipos de respuestas en las cĆ©lulas postsinĆ”pticas individuales. Por ejemplo, una neurona puede ser excitada por un tipo de neurotransmisores e inhibida por otro. La velocidad de las respuestas postsinĆ”pticas producidas por diferentes transmisores tambiĆ©n difiere, lo que permite el control de la seƱalización elĆ©ctrica en distintas escalas temporales. En general, los neurotransmisores de molĆ©cula pequeƱa median acciones sinĆ”pticas rĆ”pidas, mientras que los neuropĆ©ptidos tienden a modular funciones sinĆ”pticas en curso y mĆ”s lentas.
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Hasta hace relativamente poco, se pensaba que una neurona especifica producĆa solo un Ćŗnico tipo de neurotransmisor. Sin embargo, ahora esta claro que muchos tipos de neuronas sintetizan y liberan dos o mĆ”s neurotransmisores diferentes. Cuando se presenta mas de un neurotransmisor en el interior de una terminación nerviosa, las molĆ©culas se denominan cotransmisores. Como diferentes tipos de transmisores pueden ser empaquetados en distintas poblaciones de vesĆculas sinĆ”pticas, los contransmisores no necesariamente son liberados de manera simultĆ”nea. Cuando los neurotransmisores peptĆdicos y de molĆ©cula pequeƱa actĆŗan como cotransmisores en la misma sinapsis, son liberados de modo diferente segĆŗn el patrón de actividad sinĆ”ptica: a menudo, la actividad de baja frecuencia solo libera neurotransmisores pequeƱos, mientras que la actividad de alta frecuencia es necesaria para liberar neuropĆ©ptidos de las mismas terminaciones presinĆ”pticas. En consecuencia, las propiedades seƱalización quĆmica de estas sinapsis cambian segĆŗn la velocidad de la actividad.
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Una transmisión sinĆ”ptica eficaz requiere un control riguroso de la concentración de neurotransmisores en el interior de la hendidura sinĆ”ptica. Por lo tanto, las neuronas han desarrollado una capacidad muy compleja de regular la sĆntesis, el empaquetamiento, la liberación y la degradación (o eliminación) de neurotransmisores para lograr los niveles deseados de molĆ©culas de transmisor. La sĆntesis de neurotransmisores de molĆ©cula pequeƱa ocurre localmente en el interior de las terminaciones sinĆ”pticas (Figura 5 A). Las enzimas necesarias para sintetizar estos transmisores se producen en el cuerpo de las neuronas y son transportadas hasta el citoplasma de la terminación nerviosa a una velocidad de 0,5-5,0 milĆmetros por dĆa por un mecanismo denominado transporte axónico lento. Habitualmente, las molĆ©culas precursoras necesarias para formar nuevas molĆ©culas de neurotransmisor son captadas en la terminación nerviosa por transportadores que se encuentran en la membrana plasmĆ”tica de la terminación. Las enzimas sintetizan neurotransmisores en el citoplasma de la terminación presinĆ”ptica y luego los transmisores son cargados en vesĆculas sinĆ”pticas mediante transportadores en la membrana vesicula. Para algunos neurotransmisores de molĆ©cula pequeƱa, los pasos finales de la sĆntesis ocurren en el interior de las vesĆculas sinĆ”pticas. La mayorĆa de los neurotransmisores de molĆ©cula pequeƱa son empaquetados en vesĆculas de 40 a 60 nm de diĆ”metro. Cuyos centros parecen claros en micrografĆas electrónicas: en consecuencia, estas vesĆculas se denominan vesĆculas pequeƱas de centro claro (Figura 5B). Los neuropĆ©ptidos son sintetizados en el cuerpo celular de una neurona, lo que significa que el pĆ©ptido es producido en un lugar distante de un sitio de secreción (Figura 5C). Para resolver este problema, vesĆculas llenas de pĆ©ptidos son transportadas a lo largo de un axón y por la terminación sinĆ”ptica mediante el transporte axónico rĆ”pido. Este proceso lleva las vesĆculas a velocidades de hasta 400 mm/dĆa a lo largo de elementos del citoesqueleto llamados microtĆŗbulos (al contrario del transporte axónico lento de enzimas que sintetizan transmisores de molĆ©cula pequeƱa). Los microtĆŗbulos son filamentos cilĆndricos largos de 25 mm de diĆ”metro, presentes en todas las neuronas y otras cĆ©lulas. Las vesĆculas que contienen pĆ©ptidos son movilizadas a lo largo de estas āpistasā de microtĆŗbulos por proteĆnas āmotoresā que requieren ATP como cinesina. Los neuropĆ©ptidos son empaquetados en vesĆculas sinĆ”pticas de un diĆ”metro que varia entre 90 y 250 mm. Estas vesĆculas son electrodensas en las electromiografĆas, de ahĆ que se las denomine vesĆculas grandes de centro denso (Figura 5 D). Una vez que un neurotransmisor ha sido secretado en la hendidura sinĆ”ptica, debe ser eliminado para permitir que la cĆ©lula postsinĆ”ptica participe en otro ciclo de transmisión sinĆ”ptica. La eliminación de los neurotransmisores comprende la difusión lejos de los receptores postsinĆ”pticos, combinada con recapacitación en las terminaciones nerviosas o las cĆ©lulas gliales circundantes, degradación por enzimas especificas o una combinación de estos mecanismos. Las proteĆnas transportadoras especificas eliminadas la mayor parte de los neurotransmisores de molĆ©cula pequeƱa (o sus metabolitos) de la hendidura sinĆ”ptica, y finalmente vuelven a entregarlos a la terminación presinĆ”ptica para su reutilización.

Figura 5. Metabolismo de los transmisores de molĆ©cula pequeƱa y los transmisores peptĆdicos. (A) Los neurotransmisores de molĆ©cula pequeƱa son sintetizados en las terminaciones nerviosas. Las enzimas necesarias para la sĆntesis de los neurotransmisores se forman en el cuerpo celular de la cĆ©lula presinĆ”ptica (1) y son transportadas por el axón a travĆ©s del transporte axónico lento (2). Los precursores son captados en las terminaciones por transportadores especĆficos, y la sĆntesis y el empaquetamiento de los neurotransmisores tiene lugar en el interior de las terminaciones nerviosas (3). DespuĆ©s de la fusión y la liberación de las vesĆculas (4), el neurotransmisor puede ser degradado por vĆa enzimĆ”tica.
La recaptación del neurotransmisor (o sus metabolitos) comienza otro ciclo de sĆntesis empaquetamiento, liberación y eliminación (5). B) VesĆculas pequeƱas de centro claro entre una terminación presinĆ”ptica y una espina dendrĆtica en el sistema nervioso central. (c). Los neurotransmisores peptĆdicos y las enzimas que modifican sus precursores, son sintetizados en el cuerpo celular (1). Las enzimas y los propĆ©ptidos son empaquetados en vesĆculas en el aparato de Golgi. Durante el transporte axónico rĆ”pido de estas vesĆculas hasta las terminaciones nerviosas (2), las enzimas modifican los propĆ©ptidos para producir uno o mĆ”s pĆ©ptidos neurotransmisores (3). DespuĆ©s de la fusión y la exocitosis de las vesĆculas, los pĆ©ptidos difunden alejĆ”ndose y son degradados por enzimas proteolĆticas (4). (D) VesĆculas grandes de centro denso en una terminación presinaptica central que hacen sinapsis en una dendrita. En los casos tĆpicos estas vesĆculas contienen neuropĆ©ptidos o, en ocasiones, aminas biógenas (B y D, de Peters, Palay y Webster, 1991)
Para confirmar que una molĆ©cula actĆŗa como neurotransmisor en una sinapsis quĆmica determinada se utilizan tres criterios primarios:
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1.- La sustancia debe estar presente en el interior de la neurona presinaptica. Indudablemente, una sustancia quĆmica no puede ser secretada desde una neurona presinaptica a menos que estĆ© presente ahĆ. Dado que se necesitan vĆas bioquĆmicas complejas para producir neurotransmisores, la demostración de que las enzimas y los precursores necesarios para sintetizar la sustancia estĆ”n presentes en las neuronas presinapticas brinda pruebas adicionales de que la sustancia es utilizada como neurotransmisor. Sin embargo obsĆ©rvese que, como los transmisores glutamato, glicina y asparato tambiĆ©n son necesarios para la sĆntesis proteĆca y otras reacciones metabólicas en todas las neuronas, su presencia no es prueba suficiente para establecerlos como neurotransmisores.
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2.- La sustancia debe ser liberada en respuesta a la despolarización presinÔptica, la cual debe ocurrir en forma Ca2+-dependiente. Otro criterio esencial para identificar a un neurotransmisor es demostrar que es liberado de la neurona presinaptica en respuesta a la actividad presinaptica y que esta liberación exige el influjo de CA2+ en la terminación presinaptica.
Cumplir este criterio es un desafĆo tĆ©cnico, no solo porque puede ser difĆcil estimular selectivamente las neuronas presinapticas, sino tambiĆ©n porque las enzimas y los transportadores eliminan eficientemente los transmisores secretados.
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3.- Se deben presentar receptores especĆficos para la sustancia en la cĆ©lula postsinĆ”ptica. Un neurotransmisor no puede actuar sobre su diana a menos que presenten receptores especĆficos para el transmisor en la membrana postsinĆ”ptica. Una forma de probar que estĆ”n los receptores es mostrando que la aplicación del transmisor exógeno imita el efecto postsinĆ”ptico de la estimulación presinĆ”ptica. Otra forma mĆ”s rigurosa de hacerlo es demostrar que los agonistas y los antagonistas que alteran la respuesta postsinĆ”ptica normal tienen el mismo efecto cuando la sustancia en cuestión se aplica exógenamente . TambiĆ©n se pueden utilizar mĆ©todos histológicos de alta resolución para mostrar que los receptores especĆficos estĆ”n presentes en la membrana postsinĆ”ptica (por detección de anticuerpos receptores marcados radiactivamente, por ejemplo).
El cumplimiento de estos criterios establece inequĆvocamente que una sustancia dada es utilizada como transmisor en una sinapsis. Sin embargo, algunas dificultades prĆ”cticas han impedido la aplicación de estos estĆ”ndares en muchos tipos de sinapsis. Por esta razón, tantas sustancias deben ser denominadas neurotransmisores "putativos".
Liberación cuÔntica de los neurotransmisores
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Gran parte de las pruebas que condujeron al conocimiento actual de la transmisión en las sinapsis quĆmicas se obtuvo de experimentos que examinaron la liberación de Ach en las uniones neuromusculares. Estas sinapsis entre las neuronas motoras espinales y las cĆ©lulas del musculo esquelĆ©tico son sencillas, grandes y de localización perifĆ©rica, lo que las hace particularmente indicadas para el anĆ”lisis experimental. Estas sinapsis ocurren en una de las zonas especializadas llamadas placas terminales por el aspecto de platillo que presenta las zonas de fibra muscular en donde el axón presinĆ”ptico proyecta sus terminaciones (Figura 6 A). La mayor parte de las primeras investigaciones sobre la transmision neuromuscular fue realizado por Bernard Katz y cols. En el University College, Londres durante las dĆ©cadas de 1950 y 1960, y alcanzando Katz un gran reconocimiento sus notables contribuciones en el conocimiento de la transmisión sinĆ”ptica. Aunque este autor investigo fundamentalmente la unión neuromuscular de la rana, muchos experimentos posteriores han confirmado la aplicabilidad de sus observaciones la transmision de todas las sinapsis quĆmicas.
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Cuando se utiliza microelectrodo intracelular para registrar el potencial de membrana de una cĆ©lula muscular, es posible observar que un potencial de acción en la neurona motora presinĆ”ptica provoca una despolarización transitoria de la fibra muscular postsinĆ”ptica. Este cambio en el potencial de membrana, llamado potencial de placa terminal (PPT), por lo habitual suficientemente grande como para elevar el potencial de membrana de la fibra muscular muy por encima del umbral para producir un potencial de acción postsinĆ”ptico (Figura 6 B). El potencial de acción postsinĆ”ptico desencadenado por el PPT hace que la fibra muscular se contraiga. Al contrario de las sinapsis elĆ©ctricas, existe una demora acentuada entre el momento en que la neurona motora presinĆ”ptica es estimulada y el momento en que ocurre el PPT en la cĆ©lula muscular postsinĆ”ptica. Esta demora es caracterĆstica de todas las sinapsis quĆmicas.
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Uno de los hallazgos fundamentales de Karts, en estudios que realizo de manera conjunta con Paul Fatt en 1951, fue en que los cambios espontĆ”neos en el potencial de membrana de la cĆ©lula muscular ocurren incluso en ausencia de estimulación de la neurona motora presinĆ”ptica (Figura 6C). Estos cambios tienen la misma forma que los PPT, pero son mucho mĆ”s pequeƱos (tĆpicamente, una amplitud inferior a 1mV, comparada con el PPT de mĆ”s de 50 Mv). Tanto los PPT como estos fenómenos espontĆ”neos pequeƱos son sensibles a los agentes farmacológicos que bloquean los receptores colinĆ©rgicos postsinĆ”pticos, como el curare. Este paralelismo y otros entre los PPT y las despolarizaciones espontaneas condujeron a Kartz y cols. A denominar los hechos espontĆ”neos potencial de placa terminal en miniatura o PPTM.

Figura 6. Transmisión sinÔptica en la unión neuromuscular. (A) Disposición experimental: el axón de la neurona motora que inerva la fibra muscular es estimulado con un electrodo extracelular, mientras se inserta un microelectrodo intracelular en la célula muscular postsinÔptica para registrar sus respuestas eléctricas. (B) Los potenciales de placa terminal (PPT) provocados por la estimulación de una neurona motora se encuentran normalmente por encima del umbral y, por lo tanto, producen un potencial de acción en la célula muscular postsinÔptica. (C) Los PPT en miniatura (PPTM) espontÔneos se desarrollan en ausencia de estimulación presinÔptica. (D) Cuando la unión neuromuscular es bañada en una solución que tiene baja concentración de Ca2+, la estimulación de la neurona motora evoca PPT cuyas amplitudes estÔn reducidas hasta el tamaño aproximado de los PPTM. (De Fatt y Katz, 1952.)
La relación entre el potencial de placa terminal completo y los PPTM fue aclarada mediante un anĆ”lisis cuidadoso de los PPT. La magnitud de los PPT proporciona un ensayo elĆ©ctrico conveniente de la secreción de los neurotransmisores desde la terminación de la neurona motora; sin embargo, medirlo es complicado por la necesidad de evitar que la contracción muscular desaloje el microelectrodo. El mĆ©todo habitual para eliminar las contracciones musculares es reducir la concentración de Ca2+ en el medio extracelular o bloquear parcialmente los receptores colinĆ©rgicos postsinĆ”pticos con el agente curare. Como es esperar a partir del esquema que se muestra en la (Figura 3), la rección de la concentración de Ca2+ reduce la secreción del neurotransmisor y desciende asĆ la magnitud de PPT por debajo del umbral para la producción del potencial de acción postsinĆ”ptico, lo que permite medirlo con mayor precisión. En estas condiciones, la estimulación de la neurona motora produce PPT muy pequeƱos que fluctĆŗan en amplitud de un ensayo a otro (Figura 6 D). Estas fluctuaciones brindan un conocimiento considerable acerca de los mecanismos responsables de la liberación del neurotransmisor. En particular, la respuesta provocada con bajo Ca2+ parece ser el resultado de la liberación de cantidades unitarias de ACh por la terminación nerviosa presinĆ”ptica. Por lo tanto, la amplitud de la respuesta provocada mĆ”s pequeƱa es notablemente similar al tamaƱo de los PPTM aislados (comparece Figura 6 C y D). De acuerdo con esta similitud, los incrementos en la respuesta del PPT (Figura 7 A) ocurren en unidades que tienen aproximadamente el tamaƱo de PPTM aislados (Figura 7 B). Estas fluctuaciones ācuĆ”nticasā en la amplitud de los PPT indicaron Katz y a su colaborador JosĆ© del Castillo que estos estaban formados por unidades individuales, cada una equivalente a un PPTM.
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La idea de que los PPT representan la liberación simultanea de muchas unidades similares a PPTM puedes ser evaluada estadĆsticamente. Un mĆ©todo de anĆ”lisis estadĆstico basado en la ocurrencia independiente de eventos unitarios (llamado estadĆstico de Poisson) predice que la distribución de las amplitudes de los PPT debe ser similar durante gran cantidad de ensayos de estimulación de la neurona motora, bajo la presunción de que los PPT estĆ”n formados por eventos unitarios como PPTM (VĆ©ase fig. 7B). La distribución de las amplitudes de los PPT determinada de manera experimental es compatible con lo esperado si la liberación del transmisor de la neurona motora es efectivamente cuĆ”ntica (la curva roja en Fig. 7 A). Estos anĆ”lisis confirmaron la idea de que la liberación de acetilcolina ocurre en paquetes separados, cada uno equivalente a un PPTM. Por lo tanto, un potencial de acción presinĆ”ptico produce un PPT postsinĆ”ptico porque sincroniza la liberación de muchos cuantos de transmisor.

FIGURA 7 Distribución en cuantos de las amplitudes de los PPT provocados en una solución con baja concentración de Ca2+. Los picos de las amplitudes de los PPT (A) tienden a desarrollarse en mĆŗltiplos enteros de la amplitud media de PPTM, cuya distribución de amplitudes se muestra en (B). La barra mĆ”s a la izquierda en la distribución de las amplitudes en los PPT muestra ensayos en los cuales la estimulación presinĆ”ptica no pudo obtener un PPT en la cĆ©lula muscular. La curva roja indica la predicción de un modelo estadĆstico basado en la presunción de que los PPT son el resultado de la liberación independiente de mĆŗltiples cuantos similares a PPTM. La equiparación observada, que incluye el nĆŗmero predicho de fracasos, apoya esta interpretación. (De Boyad y Martin, 1955).
LIBERACIĆN DE TRANSMISORES DE LAS VESĆCULAS SINĆPTICAS
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El descubrimiento de la liberación cuĆ”ntica de paquetes de neurotransmisor planteo inmediatamente el interrogante de como se forman esos cuantos y como se descargan en la hendidura sinĆ”ptica. Aproximadamente en la Ć©poca en que Katz y Cols. DescubrĆan la liberación cuĆ”ntica de neurotransmisor, la microscopĆa electrónica puso en evidencia, por primera vez, la presencia de vesĆculas sinĆ”pticas en las terminaciones presinĆ”pticas. Uniendo estos dos descubrimientos, Kartz y otros dos autores propusieron que las vesĆculas sinĆ”pticas cargadas con neurotransmisor constituĆan la fuente de los cuantos. Algunos estudios bioquĆmicos posteriores mostraron que las vesĆculas sinĆ”pticas eran los repositorios de los transmisores. Estos estudios han mostrado que la acetilcolina esta altamente concentrada en las vesĆculas sinópticas de las neuronas motoras, donde se presenta en una concentración de unos 100 Mm. Dado el diĆ”metro de una vesĆcula sinĆ”ptica pequeƱa de centro claro (-50nm)), una vesĆcula sinĆ”ptica contiene aproximadamente 10 000moleculas de neurotransmisor. Este numero se corresponde muy bien con la cantidad de ACh que debe aplicarse en una unión neuromuscular para imitar PPTM, lo que proporciona otro apoyo a la idea de que los cuantos surgen de la descarga del contenido de una sola vesĆcula sinĆ”ptica. Para probar que los cuanto son causados por la fusión de vesĆculas sinĆ”pticas individuales con la membrana plasmĆ”tica, es necesario mostrar que cada vesĆcula fusionada produce el registro postsinĆ”ptico de un Ćŗnico evento cuĆ”ntico. Este desafĆo fue logrado afines de la dĆ©cada de 1970, cuando John Heuser, Tom Reese y Cols, correlacionaron las mediciones de la fusión vesicular con el contenido cuĆ”ntico de los PPT en la unión neuromuscular. Estos autores utilizaron la microscopia electrónica para determinar el nĆŗmero de vesĆculas que fusionaron con la membrana plasmĆ”tica presinĆ”ptica en las terminaciones que habĆan sido tratadas con una droga (4-aminopiridina, o 4-AP) que aumentaba la cantidad de eventos de fusión de vesĆcula producidos por los potenciales de acción aislados (Figura 8 A). Se efectuaron mediciones elĆ©ctricas paralelas de contenido cuĆ”ntico de los PPT asĆ obtenidos. La comparación de la cantidad de fusiones de vesĆculas sinĆ”pticas observadas con microscopia electrónica y la cantidad de cuantos liberados en la sinapsis mostro que la correlación entre las dos medidas era buena (Figura 8 B). Estos resultados aun son una de las lĆneas mas firmes de apoyo para la idea de que un cuanto de liberación de transmisor se debe a la fusión de una vesĆcula sinĆ”ptica con la membrana presinĆ”ptica. La evidencia posterior, basada sobre otro mĆ©todo para medir la fusión de las vesĆculas, no ha dejado ninguna duda acerca de la validez de esta interpretación general de la transmision de las sinapsis quĆmicas. Investigaciones muy recientes han identificado estructuras en el interior de la terminación presinĆ”ptica que conectan las vesĆculas con la membrana plasmĆ”tica y pueden estar involucradas en la fusión de la membrana (Figura 8C).

FIGURA 8. Relación entre la exocitosis de vesĆculas sinĆ”pticas y la liberación cuĆ”ntica de transmisores. (A) Se utilizó una tĆ©cnica especial de microscopia electrónica denominada microscopia de criofractura para visualizar la función de vesĆculas sinĆ”pticas en las terminaciones presinĆ”pticas de neuronas motoras de rana. Izquierda: imagen de la membrana plasmĆ”tica de una terminación presinĆ”ptica no estimulada. Derecha: imagen de la membrana plasmĆ”tica de una terminación estimulada por un potencial de acción; la estimulación produce la aparición de estructuras similares a hoyuelos que representan la fusión de vesĆculas sinĆ”pticas con la membrana presinĆ”ptica.
La imagen es como si se observaran sobre los sitios de liberación desde el exterior de la terminación presinĆ”ptica. (B) Comparación del nĆŗmero de fusiones de vesĆculas observadas con el nĆŗmero de cuantos liberados por un potencial de acción presinĆ”ptico. Se varió la liberación del transmisor utilizando una droga (4-AP) que afecta la duración del potencial de acción presinĆ”ptico, cambiando asĆ la cantidad de calcio que ingresa durante el potencial de acción. La lĆnea diagonal es la relación 1:1 esperada si cada vesĆcula que se abriera liberara un Ćŗnico cuanto de transmisor. (C) Estructura fina de los sitios de fusión de las vesĆculas de las terminaciones presinĆ”pticas de la rana. Las vesĆculas sinĆ”pticas estĆ”n dispuestas en hileras y estĆ”n conectadas entre sĆ y con la membrana plasmĆ”tica por distintas estructuras proteinĆ”ceas (azul). Se cree que las estructuras verdes en la membrana presinĆ”ptica, que corresponden a las hileras de partĆculas observadas en (A), son canales del Ca2+. (A y B, de Heuser y cols., 1979; C, de Harlow y cols., 2001.)
RECICLADO LOCAL DE LAS VESĆCULAS SINĆPTICAS
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La fusión de las vesĆculas sinĆ”pticas hace que se agregue nueva membrana plasmĆ”tica de la terminación presinĆ”ptica, pero el agregado no es permanente. Si bien una tanda de exocitosis puede aumentar espectacularmente el Ć”rea de superficie de las terminaciones presinĆ”pticas, esta membrana en exceso es eliminada en algunos minutos. Heuser y Reese realizaron otro conjunto importante de experimentos que mostraron que la membrana de la vesĆcula fusionada es recuperada y captada nuevamente en el citoplasma de la terminación nerviosa (proceso denominado endocitosis). Los experimentos, que volvieron a realizarse en la unión neuromuscular de la rana, se basaron en el llenado de la hendidura sinĆ”ptica con peroxidasa de rĆ”bano picante (PRP). Una enzima que produce un producto de reacción denso que puede observarse con el microscopio electrónico. En condiciones experimentales apropiadas, es posible visualizar la endocitosis por la captación de la peroxidasa en la terminación nerviosas (Figura 9). Para activar endocitosis, se estimuló la terminación presinĆ”ptica con un tren de potenciales de acción y se siguió el destino posterior de la PRP mediante microscopia electrónica. Inmediatamente despuĆ©s de la estimulación, se encontró peroxidasa de rĆ”bano picante en orgĆ”nulos endocitosicos especiales denominados vesĆculas con cubierta (Figura 9 A, B). Sin embargo, algunos minutos mas tarde, las vesĆculas con cubierta habĆan desaparecido y la PRP se encontraba en un orgĆ”nulo diferente, el endosoma (Figura 9C). Por Ćŗltimo, aproximadamente una hora despuĆ©s de estimular la terminación, apareció el producto de reacción de la PRP en el interior de las vesĆculas sinĆ”pticas (Figura 9D). Estas observaciones indican que la membrana de las vesĆculas sinĆ”pticas es reciclada en el interior de la terminación presinĆ”ptica a travĆ©s de la secuencia resumida de la (Figura 9E). En este proceso, llamado ciclo de las vesĆculas sinĆ”pticas, la membrana vesicular reciclada atraviesa diversos compartimientos intracelulares -vesiculas con cubiertas y endosomas- y finalmente es utilizada para formar nuevas vesiculas sinĆ”pticas. Las vesiculas reciĆ©n formadas se almacenan en un pool de reserva, anclado en la membrana plasmĆ”tica presinĆ”ptica, y son preparados para participar nuevamente en la liberación de un neurotransmisor. Algunos experimentos mas recientes, que emplearon un marcador fluorescente en lugar de PRP, han determinado el curso temporal del reciclado de las vesiculas sinĆ”pticas. Estos estudios indican que la totalidad del ciclo vesicular requiere aproximadamente 1 minuto, y la gemación de la membrana durante la endocitosis requiere 10-20 segundos. Como puede observarse partir de la demora de 1 milisegundo en la transmision que siguió a la excitación de la terminación presinĆ”ptica (vĆ©ase Fig. 6B) la fusión de la membrana durante la exocitosis es mucho mĆ”s rĆ”pida que la gemación durante la endocitosis. Por lo tanto, todos los pasos de reciclado interpuestos entre la gemación de la membrana y la refusión posterior de una vesĆcula se completan en menos de un minuto. Los precursores de la vesiculas sinĆ”pticas se producen originariamente en el retĆculo endoplasmĆ”tico y el aparato de Golgi el cuerpo de las cĆ©lulas neuronales. Debido la larga distancia entre el cuerpo celular y la terminación presinĆ”ptica en la mayorĆa de las neuronas, el transporte de las vesiculas desde el soma no permitirĆa el rĆ”pido relleno de las vesiculas sinĆ”pticas durante la actividad neural continua. Por lo tanto, el reciclado local es muy apropiado para la anatomĆa peculiar de las neuronas, lo que brinda a las terminaciones nerviosas el medio para proporcionar el aporte continuo de vesiculas sinĆ”pticas.

FIGURA 9 Reciclado local de vesĆculas sinĆ”pticas en las terminaciones presinĆ”pticas. (A) La peroxidasa de rĆ”bano picante (PRP) introducida en la hendidura sinĆ”ptica fue utilizada para seguir el destino de la membrana recuperada desde la membrana plasmĆ”tica presinĆ”ptica. La estimulación de endocitosis por potenciales de acción presinĆ”pticos hace que la PRP sea captada en las terminaciones presinĆ”pticas a travĆ©s de una vĆa que incluye (B) vesĆculas con cubierta y (C) endosomas. (D) Finalmente, la PRP se encuentra en las vesĆculas sinĆ”pticas reciĆ©n formadas. (E) Interpretación de los resultados que se muestran en A-D. La fusión de las vesĆculas con la membrana presinĆ”ptica regulada por el calcio es seguida por la recuperación endocitósica de la membrana vesicular a travĆ©s de las vesĆculas con cubierta y los endosomas, y la nueva formación posterior de nuevas vesĆculas sinĆ”pticas. (De Heuser y Reese, 1973.)
PAPEL DEL CALCIO EN LA SECRECIĆN DE TRANSMISORES
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Como se observo en los experimentos de Katz y otros descritos en las secciones precedentes, la reducción de la concentración de Ca2+ en el exterior de una terminación nerviosas motora presinÔptica reduce el tamaño de PPT (compÔrense las Figuras 6 B y D). AdemÔs, la medición de la cantidad de cuantos de transmisores liberados en esas condiciones muestra que la razón para que el PPT se haga ms pequeño es que la reducción de la concentración de Ca2+ disminuye la cantidad de vesiculas que se fusionan con la membrana plasmÔtica de la terminación. Un paso importante en el conocimiento acerca de cómo el Ca2+ regula la fusión de las vesiculas sinÔpticas fue el descubrimiento de que las terminaciones presinÔpticas tienen canales del Ca2+ con puerta de voltaje en sus membranas.
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La primera indicación de los canales del Ca2+ presinĆ”pticos derivo de Kartz y Ricardo Miledi. Estos autores observaron que las terminaciones presinĆ”pticas tratadas con tetrodoxina (que bloquea los canales del Na+) podĆan seguir produciendo un potencial de acción. La explicación para este hallazgo sorprendente fue que la corriente seguĆa fluyendo travĆ©s de los canales del Ca2+, que sustituĆan la corriente transportada comĆŗnmente por los canales del Na+ bloqueados. Los experimentos posteriores de pinzamiento del voltaje, realizados por Rodolfo Llinas y otros autores en una terminación presinĆ”ptica gigante de calamar (Figura 10 A), confirmaron la presencia de canales del Ca2+ con puerta de voltaje en la terminación presinĆ”ptica (Figura 10 B). estos experimentos mostraron que la cantidad de neurotransmisor liberada es muy sensible a la cantidad exacta de Ca2+ que ingresa. AdemĆ”s, el bloqueo de estos canales del Ca2+ con fĆ”rmacos tambiĆ©n inhibe la liberación de transmisores (Figura 10 B). Todas estas observaciones confirman que los canales del Ca2+ con puerta de voltaje estĆ”n involucrados directamente en la neurotransmisión. Por lo tanto, los potenciales de acción presinĆ”pticos abren los canales del Ca2+ con puerta de voltaje, con un influjo de Ca2+ resultante.
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El hecho de que el ingreso de Ca2+ en las terminaciones presinĆ”pticas eleve la concentración de Ca2+ dentro de la terminación ha sido documentado mediante imĆ”genes microscópicas de terminaciones llenas con colorantes fluorescentes sensibles al Ca2+ (Figura 11 Aā9. Las consecuencias de que se eleve la concentración presinĆ”ptica de Ca2+ para la liberación de los neurotransmisores se ha demostrado de dos modos. Primero, la microinyección de Ca2+ en las terminaciones presinĆ”pticas desencadenada la liberación de transmisores en ausencia de potenciales de acción presinĆ”pticos (Figura 11 B) Segundo, L microinyección presinĆ”ptica de quelantes del calcio (sustancias quĆmicas que fijan Ca2+ y mantienen amortiguada su concentración en bajos niveles) impide que los potenciales de acción presinĆ”pticos produzcan secreción del transmisor (Figura 11 C). Sin duda alguna, estos resultados prueban que una elevación en la concentración presinĆ”ptica de Ca2+ es necesaria y suficiente para la liberación de los neurotransmisores. Por lo tanto, como sucede con muchas otras formas de seƱalización neuronal (vĆ©ase Cap.7), el Ca2+ sirve como segundo mensajero durante la liberación del transmisor. Aunque el Ca2+ es un desencadĆ©nate universal para la liberación de transmisores, no todos los transmisores son liberados con la misma velocidad. Por ejemplo, aunque la secreción de ACh de las neuronas motoras sol requiere una fracción de un milisegundo (vĆ©ase Fig. 6), la liberación de neuropĆ©ptidos requiere descargas de alta frecuencia de potenciales de acción durante muchos segundos. Estas diferencias en la velocidad de liberación probablemente surgen de diferencias en la disposición espacial de las vesiculas en relación con los canales del Ca2+ presinĆ”pticos. Tal vez esto sea mas evidente en los casos en que las molĆ©culas pequeƱas y los pĆ©ptidos sirven como cotransmisores (Figura 12). Aunque tĆpicamente las vesiculas pequeƱas de centro claro que contienen transmisores de molĆ©cula pequeƱa se encuentran acopladas en la membrana plasmĆ”tica antes del ingreso de Ca2+, las vesiculas grandes de centro denso que contienen transmisores peptĆdicos estĆ”n mas alejadas de la membrana plasmĆ”tica (vĆ©ase Fig. 5 D). Con bajas frecuencias de descarga, la concentración de Ca2+ puede aumentar solo de modo local en la membrana plasmĆ”tica presinĆ”ptica, en la vecindad de los canales del Ca2+ abiertos, lo que limita la liberación a transmisores de molĆ©cula pequeƱa desde las pequeƱas vesiculas del centro claro acopladas. La estimulación prolongada de alta frecuencia aumenta la concentración de Ca2+ en toda la terminación presinĆ”ptica, lo que induce la liberación mĆ”s lenta de neuropĆ©ptidos.


FIGURA 10 La entrada de Ca2+ a través de los canales del calcio con puerta de voltaje presinÔptica produce la liberación del transmisor. (A) Disposición experimental que utiliza una sinapsis extraordinariamente grande del calamar. El método de pinzamiento de voltaje detecta corrientes que fluyen a través de la membrana presinÔptica cuando el potencial de membrana es despolarizado. (B) Los agentes farmacológicos que bloquean las corrientes que fluyen a través de los canales del Na+ y del K+ ponen en evidencia una corriente remanente hacia el interior que fluye a través de los canales del Ca2+. Este influjo de calcio desencadena la secreción del transmisor, según lo que indica un cambio en el potencial de membrana postsinÔptico. El tratamiento del mismo terminal presinÔptico con cadmio, un bloqueante de los canales del calcio, elimina tanto la corriente presinÔptica de calcio como la respuesta postsinÔptica. (De Augustine y Eckert, 1984.)
FIGURA 11 Prueba de que una elevación en la concentración presinÔptica de Ca2+ desencadena la liberación del transmisor de las terminaciones presinÔpticas. (A) Mediciones con microscopia de fluorescencia de la concentración presinÔptica de Ca2+en la sinapsis gigante del calamar (véase Fig. 5.10A). Un tren de potenciales de acción presinÔpticos produce una elevación en la concentración de Ca2+, según lo demuestra un colorante (denominado fura-2) que da fluorescencia muy intensa cuando aumenta la concentración de Ca2+. (B) La microinyección de Ca2+ en la terminación presinÔptica gigante del calamar desencadena la liberación del transmisor, medida como una despolarización del potencial de membrana postsinÔptico. (C) La microinyección de BAPTA, un quelante del Ca2+, en una terminación presinÔptica gigante de calamar impide la liberación del transmisor. (A, de Smith y cols., 1993; B, de Miledi, 1971; C, de Adler y cols., 1991.)
FIGURA 12 Liberación diferencial de cotransmisores neuropeptĆdicos y de molĆ©cula pequeƱa. La estimulación de baja frecuencia eleva preferentemente la concentración de Ca2+ cerca de la membrana, lo que favorece la liberación del transmisor de las vesĆculas pequeƱas de centro claro acopladas a especializaciones presinĆ”pticas. La estimulación de alta frecuencia conduce a un aumento mĆ”s general en el Ca2+ que produce la liberación de neurotransmisores peptĆdicos desde vesĆculas grandes de centro denso, y neurotransmisores de molĆ©cula pequeƱa desde vesĆculas pequeƱas de centro claro.

MECANISMOS MOLECULARES DEL CICLO DE LAS VESICULAS SINĆPTICAS
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No se sabe exactamente como un aumento en la concentración presinĆ”ptica de Ca2+ continua hasta desencadenar la fusión e las vesiculas y la liberación del neurotransmisor. Sin embargo, se han obtenido muchos indicios importantes de estudios moleculares que han identificado y caracterizado las proteĆnas que se encuentran en las vesĆculas sinĆ”pticas (Figura 13) y sus patrones de fijación sobre la membrana plasmĆ”tica presinĆ”ptica y el citoplasma. La mayorĆa de estas proteĆnas, sino todas ellas, actĆŗan en uno o mas pasos en el ciclo de las vesiculas sinĆ”pticas. Aunque falta todavĆa un cuadro molecular completo de la liberación de los neurotransmisores, se han deducido los papeles de varias proteĆnas involucradas en el ciclo de las vesĆculas (Figura 13B).
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Varias lĆneas de evidencia indican que la proteĆna sinapsina, que se une de forma reversible a las vesiculas sinĆ”pticas, puede mantener fijadas estas vesiculas dentro del pool de reserva uniendo a las vesiculas con enlaces cruzados entre si y a filamentos de actina en el citoesqueleto. La movilización de estas vesiculas desde el pool de reserva es causada por la fosforilación de la sinapsina por proteincinasas, principalmente la proteincinasa dependiente de Ca2+/calmodulina, tipo II que permite que la sinapsina se disocie de las vesiculas. Una vez que las vesiculas se encuentran libres de sus fijaciones del pool de reserva, se dirigen hacia la membrana plasmĆ”tica y se fijan luego a esta membrana mediante reacciones de anclaje poco conocidas. Una serie de reacciones de impresión prepara entonces las membranas vesicular y plasmĆ”tica para la fusión. Una gran cantidad de proteĆnas participan en la preparación e incluyen a algunas que tambiĆ©n participan en otros tipos de acontecimientos de fusión de la membrana comunes a todas ellas (vĆ©ase Fig. 13 B). Por ejemplo, dos proteĆnas originariamente consideradas importantes para la fusión de las vesiculas con la membrana del aparato de Golgi, la ATPasaNFS (NEM-sensitive fusión protein, proteĆna de fusión sensible al NEM) y SNAP (soluble NFS-attachment proteins, proteĆnas solubles de fijación al NFS) tambiĆ©n participan en la preparación de las vesiculas sinĆ”pticas para la fusión. Estas dos proteĆnas funcionan regulando la reunión de otras proteĆnas que se denominan SNARE (SNAPreceptores, receptores del SNAP). Muchas de las otras proteĆnas que participan en la preparación- como munc-13, nSec-1, complexina, snapina, sintafilina y tomosina- tambiĆ©n interactuando con los SNARE.

FIGURA 13 ProteĆnas presinĆ”pticas y sus funciones en el ciclo de las vesĆculas sinĆ”pticas. (A) Modelo de la organización molecular de una vesĆcula sinĆ”ptica. La superficie citoplasmĆ”tica de la membrana vesicular se encuentra densamente cubierta por proteĆnas, de las cuales sólo se muestra aquĆ el 70%. (B) El ciclo del trĆ”fico de vesĆculas que se muestra en la Figura 5.9E se sabe ahora que estĆ” mediado por algunas proteĆnas presinĆ”pticas, que incluyen algunas de las que se muestran en (A), y diferentes proteĆnas participan en diferentes reacciones. (A, de Takamori y cols., 2006.)
Uno de los propósitos principales de la preparación parece ser organizar las proteĆnas SNARE en la conformación correcta para la fusión de la membrana. Una de las proteĆnas SNARE, la sinaptobrevina, se encuentra en la membrana de las vesiculas, mientras que tras do proteĆnas SNARE llamadas sintaxina y SNAP-25 se encuentran fundamentalmente en la membrana plasmĆ”tica. Estas proteĆnas SNARE pueden formar un complejo macromolecular que se extiende por las dos membranas clocĆ”ndolas en estrecha aposición (Figura 14 A). Esta disposición es muy apropiada para promover la fusión de las dos membranas, y segĆŗn varias lĆneas de evidencia es lo que ocurre realmente. Una observación importante es que las toxinas que separan las proteĆnas SNARE bloquean la liberación de neurotransmisor. AdemĆ”s, colocar las proteĆnas SNARE en membranas lipĆdicas artificiales y permitir que estas proteĆnas formen complejos entre ellas hace que las membranas se fusionen.
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Como las proteĆnas SNARE no fijan Ca2+, otras molĆ©culas deben ser responsables de la regulación de la liberación de los neurotransmisores. Varias proteĆnas presinĆ”pticas, que incluyen calmodulina, CAPS y munc-1 3. Son capaces de fijar Ca2+. Sin embargo, el candidato principal para regular la liberación de neurotransmisores por el Ca23+parece ser la sinaptotagmina, proteĆna hallada en la membrana de las vesiculas sinĆ”pticas (vĆ©ase Fig. 14 A). La sinaptotagmina se une al Ca2+ en concentraciones similares a las requeridas para desencadenar la fusión vesicular en el interior de la terminación presinĆ”ptica y esta propiedad le permite a la sinaptotagmina actuar como sensor del Ca2+ seƱalando la elevación del Ca2+ en el interior de la elevación para desencadenar asĆ la fusión vesicular. En apoyo de esta idea, la interrupción de la sinaptotagmina en las terminaciones presinĆ”pticas de ratones, moscas de la fruta, calamar y otros animales de experimentación deteriora la liberación de neurotransmisores Ca2+ -dependiente. De hecho, la deleción de solo uno de los 19 genes de sinaptotagmina de los ratones en una mutación letal, que hace que los ratones mueran poco despuĆ©s del nacimiento. No estĆ” claro el modo en que la fijación del Ca2+ la sinaptotagmina podrĆa conducir a exocitosis. Se sabe que el Ca2+ cambia las propiedades quĆmicas de la sinaptotagmina y permite que se inserte en las membranas y se una a tras proteĆnas SNARE. Un modelo admisible es que las proteĆnas SNARE aproximan mucho las dos membranas y que los cambios inducidos por el Ca2+ en la sinaptotagmina producen entonces la fusión final de estas membranas (Figura 14B).
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Aun otras proteĆnas parecen participar en los pasos posterior del ciclo de las vesiculas sinĆ”pticas (Figura 15). La proteĆna mas impórtate involucrada en la gemación endocitosica de vesiculas desde la membrana plasmĆ”tica es la clatrina. Esta proteĆna tiene una estructura singular denominada trisquelia porque tiene un aspecto de tres patas (Figura 15 A). Durante la endocitosis, las trisquelias de la clatrina se unen a la membrana vesicular que va a ser recuperada (Figura 15 B). Algunas proteĆnas como AP2 y AP180, conectan la clatrina a las proteĆnas y los lĆpidos de la membrana. Estas proteĆnas adaptadoras, asĆ como otras proteĆnas como la anfifisina, la epssina y Eps-15, ayudan a reunir las trisquelias individuales en estructuras que se asemejan a cupulas geodĆ©sicas (VĆ©ase Figura 15 A). Estas estructuras cupuliformes forman fositas con cubierta que inician la gemación de la membrana y aumentan la curvatura de la membrana en gemacin hasta que forma una estructura similar a una vesĆcula con cubierta. Otra proteĆna, llamada dinamina, produce la separación final de la membrana, que completa la producción de las vesiculas con cubierta. Las cubiertas de la clatrina son eliminados entonces por una ATPasa, Hsc70, con otra proteĆna llamada auxilina, que sirve como cofactor que recluta Hsc70 para la vesĆcula con cubierta. Otras proteĆnas, como sinaptojanina, tambiĆ©n son importantes para la perdida de revestimiento de las vesiculas. Las vesiculas sin cubierta pueden continuar entonces su viaje a travĆ©s del proceso de reciclado, para ser rellenadas finalmente con neurotransmisor debido a las acciones de los transportadores de neurotransmisores en la membrana vesicular. Estos transportadores intercambian protones en el interior de la vesĆcula por neurotransmisor; el interior acido de la vesĆcula es producid por la bomba de protones que tambiĆ©n se localiza en la membrana vesicular.
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En resumen, una cascada compleja de proteĆnas que actĆŗan en un orden temporal y espacial definido permite que las neuronas secreten transmisores. Aunque los mecanismos moleculares responsables de la secreción de transmisores no estĆ”n completamente claros, en la actualidad se ha identificado a la mayorĆa de las proteĆnas involucradas en este proceso.

FIGURA 5.14 Mecanismos moleculares de exocitosis durante la liberación del neurotransmisor. (A) Estructura del complejo SNARE. El SNARE vesicular, la sinaptobrevina (azul), forma un complejo helicoidal con los SNARE de la membrana plasmĆ”tica sintaxina (rojo) y SNAP-25 (verde). Se muestra tambiĆ©n la estructura de la sinaptotagmina, una proteĆna vesicular fijadora de Ca2+, con el Ca2+ ligado indicado por esferas. (B) Modelo para la fusión vesicular desencadenada por Ca2+. Las proteĆnas SNARE sobre la vesĆcula sinĆ”ptica y la membrana plasmĆ”tica forman un complejo (como sucede en A) que aproxima las dos membranas. El Ca2+ se une entonces a sinaptotagmina, lo que hace que la región citoplasmĆ”tica de esta proteĆna catalice la fusión de la membrana al unirse a SNARE e insertarlos en la membrana plasmĆ”tica. (A, de Chapman, 2002.)

FIGURA 15 Mecanismos moleculares de endocitosis que siguen a la liberación de neurotransmisores. (A) Las trisquelias individuales de clatrina (izquierda) se reĆŗnen para formar cubiertas de membrana (derecha) que participan en la gemación de la membrana durante la endocitosis. (B) Modelo de la gemación de la membrana durante la endocitosis. DespuĆ©s del agregado de la membrana de la vesĆcula sinĆ”ptica durante la exocitosis, las trisquelias de clatrina se unen a la membrana vesicular. ProteĆnas adaptadoras, como AP-2 y AP180, ayudan a su fijación. La polimerización de la clatrina hace que la membrana se curve, lo que permite que la dinamina separe la vesĆcula con cubierta. La pĆ©rdida posterior de la cubierta de la vesĆcula, por Hsc-70 y auxilina, da una vesĆcula sinĆ”ptica. (A, de Marsh y McMahon, 1999.)
ENFERMEDADES QUE AFECTAN LA TERMINACIĆN PRESINĆPTICA
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Distintos pasos en la exocitosis y la endocitosis de las vesiculas sinÔpticas son puntos diana de algunas enfermedades neurológicas raras pero debilitantes.
SĆndromes miastĆ©nicos
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En los sĆndromes miastĆ©nicos, la transmision anormal en las sinapsis neuromusculares conduce a debilidad y fatigabilidad de los mĆŗsculos esquelĆ©ticos. Uno de los ejemplos mejor conocidos de estos trastornos es el sĆndrome miasteniforme de Eaton- Lambert, complicación ocasional de pacientes con ciertos tipos de cĆ”ncer. Biopsias de tejido muscular tomadas de pacientes con sĆndrome miasteniforme de Eaton-Lamberte permiten efectuar registros intracelulares idĆ©nticos a los que muestran en la figura 5.6. Estos registros han demostrado que, cuando se estimula una neurona motora, se reduce mucho el numero de cuantos contenidos en los PPT individuales, aunque la amplitud de los PPTM espontĆ”neos es normal. Por lo tanto, el sĆndrome miasteniforme de Eaton-Lambert deteriora la liberación provocada por el neurotransmisor, pero no afecta el tamaƱo de los cuantos individuales. Varias lĆneas de evidencia indican que esta reducción en la liberación del neurotransmisor de debe a la perdida de canales del Ca2+ con puerta de voltaje en la terminación presinĆ”ptica de las neuronas motoras, tal vez sean mĆ”s notables los estudios anatómicos que ponen en evidencia una densidad reducida de proteĆnas de los canales de Ca2+ en la membrana plasmĆ”tica presinĆ”ptica.
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La perdida de canales del Ca2+ presinĆ”pticos en los pacientes con sĆndrome miasteniforme de Eaton-Lambert aparentemente surge por un trastorno autoinmunitario. La sangre de estos pacientes tiene una concentración muy alta de anticuerpos que se unen a los canales del Ca2+ y parece probable que estos anticuerpos sean la causa primaria del sĆndrome miasteniforme de Eaton-Lambert. por ejemplo, la eliminación de los anticuerpos contra los canales del Ca2+ de la sangre de pacientes con sĆndrome miasteniforme de Eaton-Lamberte mediante plasmafĆ©resis reduce la debilidad muscular. Asimismo, los agentes inmunosupresores tambiĆ©n pueden aliviar los sĆntomas del sĆndrome. Tal vez lo mĆ”s contundente sea que a inyección de estos anticuerpos en animales de experimentación produce debilidad muscular anormal. No esta claro porque el sistema inmunitario genera anticuerpos contra los canales del Ca2+. La mayorĆa de los pacientes con sĆndrome miasteniforme de Eaton-Lambert tienen un carcinoma de cĆ©lulas pequeƱas, una forma de cĆ”ncer de pulmón que puede iniciar de algĆŗn modo la respuesta inmunitaria a los canales del Ca2+. Cualquiera sea el origen, la unión de los anticuerpos a los canales del Ca2+ produce una reducción en las corrientes de los canales del Ca2+. Es este defecto inducido por los anticuerpos en la entrada presinĆ”ptica de Ca2+, lo que explica la debilidad muscular asociada con el sĆndrome miasteniforme de Eaton-Lambert.
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Los sĆndromes miastĆ©nicos congĆ©nitos son trastornos genĆ©ticos que, al igual que el sĆndrome miaseniforme de Eaton-Lambert, tambiĆ©n produce debilidad muscular al afectar la transmisión neuromuscular. Algunos de estos sĆndromes afectan la acetilcolinesterasa que degrada la acetilcolina en la hendidura sinĆ”ptica, mientras que otros surgen por el ataque autoinmunitario de los receptores colinĆ©rgicos. Sin embargo, algunos sĆndromes miastĆ©nicos congĆ©nitos surgen por defectos en la liberación de acetilcolina debido a una alteración del trafico de vesiculas sinĆ”pticas en el interior de la terminación de la neurona motora. Las sinapsis neuromusculares en algunos de estos pacientes tienen PPT con un contenido cuĆ”ntico reducido, dĆ©ficit especialmente prominente cuando la sinapsis es estimulada repetidas veces. La microscopia electrónica muestra que las terminaciones nerviosas motoras presinĆ”pticas tienen una cantidad muy reducida de vesiculas sinĆ”pticas. El defecto en l liberación de neurotransmisor evidentemente es el resultado de una cantidad insuficiente de vesiculas sinĆ”pticas disponibles para la liberación durante la actividad presinĆ”ptica sostenida. Los orĆgenes de esta escasez de vesiculas no estĆ”n claros, pero podrĆa ser un resultado de un deterioro en la endocitosis en la terminación nerviosa o por un aporte reducido de vesiculas desde el cuerpo celular de una neurona motora. Otros pacientes que padecen miastenia familiar del lactante parecen tener una debilidad neuromuscular que surge por reducciones en el tamaƱo de los cuantos individuales, mas que en l cantidad de cuantos liberados. Las terminaciones nerviosas motoras de estos pacientes tienen vesiculas sinĆ”pticas en cantidad normal, pero de tamaƱo mas pequeƱo. Este hallazgo sugiere un tipo diferente de lesión genĆ©tica que altera de alguna forma la formación de nuevas vesiculas sinĆ”pticas tras la endocitosis y deja asĆ menos acetilcolina en cada vesĆcula.
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Botulismo y tƩtanos
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El deterioro de la liberación sinĆ”ptica del transmisor es el resultado del envenenamiento por bacterias anaerobias Clostridium. Este genero de macroorganismos produce algunas de las toxinas mas potentes conocidas, que incluyen varias toxinas botulĆnicas y la toxina tetĆ”nica. Tanto el botulismo como el tĆ©tanos son trastornos potencialmente fatales.
El botulismo se puede desarrollar por consumir alimentos que contienen bacterias Clostridium o por la infección de heridas con las esporas de estos organismos ubicuos. En cualquier caso, la presencia toxina puede producir parĆ”lisis de las sinapsis neuromusculares perifĆ©ricas debido a la abolición de la liberación de neurotransmisores. Esta interferencia con la transmisión neuromuscular hace que el musculo esquelĆ©tico se debilite, y en los casos extremos produce parĆ”lisis del diafragma y otros mĆŗsculos necesarios para la respiración. Las toxinas botulĆnicas tambiĆ©n bloquean las sinapsis que inervan los mĆŗsculos lisos de varios órganos y dan origen a disfunción motora visceral.
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En los casos tĆpicos el tĆ©tanos es el resultado de la contaminación de heridas punzantes por bacterias Clostridium que producen toxina tetĆ”nica. Al contrario del botulismo, la intoxicación tetĆ”nica bloquea la liberación de transmisores inhibidores desde las interneuronas en la mĆ©dula espinal. Este efecto produce una pĆ©rdida de inhibición sinĆ”ptica sobre las neuronas motoras espinales, lo que genera hiperexcitación del musculo esquelĆ©tico y contracciones tetĆ”nicas en los mĆŗsculos afectados (de ahĆ el nombre de la enfermedad).
Aunque sus consecuencias clĆnicas son espectacularmente diferentes, las toxinas de los clostridios poseen un mecanismo de acción comĆŗn: son proteasas altamente especificas que inhiben la liberación de neurotransmisores al dividir las proteĆnas SNARE que participan en la fusión de las vesĆculas sinĆ”pticas con la membrana plasmĆ”tica presinĆ”ptica. La toxina tetĆ”nica y las toxinas del botulismo tipos B, D, F y G dividen especĆficamente SNARE sinaptobrevina de las vesĆculas. Otras toxinas botulĆnicas dividen a la sintaxina (Tipo C) Y SNAP-25 (tipos A y E), proteĆnas SNARE halladas sobre la membrana plasmĆ”tica presinĆ”ptica. La destrucción de estas proteĆnas presinĆ”pticas es la base para las acciones inhibidoras de las toxinas de los clostridios sobre la liberación de los neurotransmisores.
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En apariencia, las diferentes acciones de estas toxinas sobre la transmisión sinĆ”ptica en las sinapsis motoras excitadoras versus inhibidoras es el resultado del hecho de que estas toxinas son captadas por diferentes tipos de neuronas; mientras las toxinas botulĆnicas son captadas por neuronas motoras, la toxina tetĆ”nica esta dirigida preferencialmente hacia las interneuronas. Se presume que la capacitación diferencial de las toxinas surge de la presencia de diferentes tipos de receptores de toxina sobre dos tipos de neuronas.
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Conocimientos a partir de la α-latroxina
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El lactrodectismo se refiere al dolor musculas intenso y los calambres experimentados por los pacientes mordidos por la araƱa viuda negra, Latrodectus. Estos sĆntomas surgen por una neurotoxina presinĆ”ptica llamada α-latrotoxina, presente en el veneno de la raƱa viuda negra; esta toxina produce una descarga masiva de neurotransmisor desde la terminación presinĆ”pticas. Aunque la liberación de los neurotransmisores habitualmente requiere Ca2+, la α-latrotoxina es capaz de liberar neurotransmisor incluso cuando el Ca2+ esta ausente del medio extracelular. Aunque aĆŗn no estĆ” claro el modo en que la toxina desencadena la exocitosis independiente de Ca2+, sabemos que la α-latrotoxina se une a dos tipos diferentes de proteĆnas presinĆ”pticas que pueden mediar sus acciones. Un grupo de compaƱeros de unión para la α-latrotoxina son las neurexinas, grupo de proteĆnas de la membrana hallado en las terminaciones presinĆ”pticas. La neurexinas se unen a las sinaptotagmina, el sensor presinĆ”ptico de Ca2+ y esta interacción puede permitir a la α-latrotoxina evitar el requerimiento habitual de Ca2+ para desencadenar la fusión de las vesĆculas. Otro tipo de proteĆna presinĆ”ptica que puede unirse a la α-latrotoxina se denomina CL1 (sobre la base de sus nombres anteriores, receptor independiente Ca2+ para latrotoxina y latrofilina-1). CL1 es un pariente de los receptores acoplados a la proteĆna G que median las acciones de los neurotransmisores y otras seƱales quĆmicas, extracelulares. Por lo tanto, la unión de α-latrotoxina a CL1 podrĆan activar una cascada de transducción de seƱales intracelulares involucrada en las acciones Ca2+ independientes de la α-latrotoxina. Aunque se necesitan tras investigaciones para establecer los papeles definitivos de las neurexinas y CL1 en la acción de α-latrotoxina, es probable que estas dos proteĆnas constituyan la base para la ponente actividad presinĆ”ptica de la toxina.
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AdemĆ”s de su posible papel en el lactrodectismo, las neurexinas han sido vinculadas a distintos trastornos cognitivos. Se han identificado mutaciones en el gen de la neurexina en algunos pacientes que padecen esquizofrĆ©nica, una enfermedad psiquiĆ”trica que produce delirios, alucinaciones y perdida de expresión emocional. TambiĆ©n se sabe que las neurexinas desempeƱan un papel importante en la seƱalización a travĆ©s de la hendidura sinĆ”ptica al unirse a una familia de proteĆnas de membranas postsinĆ”pticas denominadas neuroliginas. Es importante seƱalar que mutaciones en las neuroliginas se han asociado con autismo, distintos trastornos psiquiĆ”tricos caracterizados por deterioro de la interacción social, problemas de la comunicación y otros trastornos de la conducta. Aunque no se ha establecido aun una conexión directa entre neurexinas/neuroliginas y estos trastornos psiquiĆ”tricos, parece probable que defectos en estos patrones de seƱalización transinĆ”ptica puedan servir como mecanismos centras subyacente a algunos trastornos de conducta.
En resumen, no solo la investigación sobre el trĆ”fico de vesĆculas sinĆ”pticas ilumina las causas de algunos trastornos neurológicos y psiquiĆ”tricos, sino que a su vez la investigación sobre estas enfermedades ha proporcionado herramientas, como las toxinas de los clostridios y la α-latrotoxina, que han probado ser Ćŗtiles para dilucidar los mecanismos bĆ”sicos de trafico de vesĆculas sinĆ”pticas.
RECEPTORES DE NEUROTRANSMISORES
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La generación de seƱales elĆ©ctricas postsinĆ”pticas tambiĆ©n se conoce en considerable profundidad. Estos estudios comenzaron en 1907, cuando el fisiólogo britĆ”nico John N. Langley introdujo el concepto de molĆ©culas receptoras para explicar las acciones especificas y potentes de ciertas sustancias quĆmicas sobre las cĆ©lulas musculares y nerviosas. En la actualidad, sabemos que los receptores de los neurotransmisores son proteĆnas introducidas en la membrana plasmĆ”tica de las cĆ©lulas postsinĆ”pticas y tienen un sitio fijador para los neurotransmisores en la hendidura sinĆ”ptica.
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Existen dos familias amplias de proteĆnas receptoras que difieren en su mecanismo de traducir la unión de los transmisores en las respuestas postsinĆ”pticas. Los receptores de una familia contienen un dominio que atraviesa la membrana y forma un canal iónico (Figura 16 A). Estos receptores combinan funciones de unión a transmisores y canales en una sola entidad molecular y, por lo tanto, se denominan receptores inotrópicos (el griego tropos significa moverse en respuesta a un estĆmulo) o canales iónicos con puerta de ligando.
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La segunda familia de receptores de neurotransmisores son los receptores metabotrópicos, denominados asĆ porque el movimiento eventual de los iones a travĆ©s de un canal depende de los pasos metabólicos interpuestos. Estos receptores no poseen canales iónicos como parte de su estructura: en cambio, tienen un dominio intracelular que afecta indirectamente los canales as travĆ©s de la activación de molĆ©culas intermedias denominadas proteĆnas G (Figura 16B). La unión del neurotransmisor a estos receptores activa proteĆnas G, las que entonces se disocian del receptor e interactĆŗan directamente con los canales iónicos o se unen a otras proteĆnas efectoras, como las enzimas, para formar mensajeros intracelulares que abren o cierran canales iónicos. Por esta razón, los receptores metabotrópicos tambiĆ©n son denominados receptores acoplados a la proteĆna G.

FIGURA 16 Dos tipos diferentes de receptor de neurotransmisores. (A) Los canales iónicos con puerta de ligando combinan las funciones de receptor y de canal en un Ćŗnico complejo proteico. (B) Los receptores metabotrópicos suelen activar proteĆnas G, que modulan los canales iónicos directa o indirectamente a travĆ©s de enzimas efectoras intracelulares y segundos mensajeros.
Estas dos familias de receptores postsinĆ”pticos dan origen a acciones postsinĆ”pticas que verĆan desde menos de un milisegundo hasta minutos, horas o incluso dĆas. Por lo general, los receptores ionotrópicos median efectos postsinĆ”pticos rĆ”pidos. Son ejemplos los PPT producidos en las sinapsis neuromusculares por la ACh (vĆ©ase Fig. 6 B), asĆ como las respuestas postsinĆ”pticas producidas en ciertas sinapsis glutaminĆ©rgicas y GABAergicas (vĆ©ase Fig., 21 B). En estos casos, los potenciales postsinĆ”pticos se originan dentro del milisegundo o dos de un potencial de acción que invade la terminación presinĆ”ptica y duran solo algunas decenas de milisegundos o menos, por el contrario, tĆpicamente la activación de los receptores metabotrópicos produce respuestas mucho mĆ”s lentas, que varĆan desde cientos milisegundos hasta minutos o incluso mĆ”s. La lentitud comparativa de las acciones de los receptores metabotrópicos refleja el hecho de que es necesaria la unión de mĆŗltiples proteĆnas entre si de manera secuencial para producir la respuesta fisiológica final. Es importa seƱalar que un transmisor dado pueda activar tanto receptores ionotrópicos como metabotrópicos para producir potenciales postsinĆ”pticos rĆ”pidos y lentos en la misma sinapsis.
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Cambios en la permeabilidad de la membrana postsinƔptica durante la membrana postsinƔptica durante la transmision sinƔptica.
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Al igual que los estudios de la sinapsis neuromuscular marcaron el camino para conocer los mecanismos de liberación de los neurotransmisores, esta sinapsis periférica ha sido igualmente útil para conocer los mecanismos que permiten que los receptores de neurotransmisores generen señales postsinÔpticas. La unión de ACh a los receptores postsinÔpticos abre los canales iónicos en la membrana de la fibra muscular. Este efecto puede ser demostrado directamente utilizado el método de pinzamiento zonal de membrana para medir las corrientes postsinÔpticas diminutas que fluyen cuando las dos moléculas de la ACh individual se unen en receptores, como Erwin Ehner y Bert Sakmann hicieron por primera vez en 1976. La exposición de la superficie extracelular de un parche de membrana postsinÔptica a ACh ocasiona que fluyan corrientes de canal único durante algunos milisegundos (Figura 17 A) esto muestra que la unión de ACh a sus receptores abre canales iónicos con puerta de ligando, de forma muy similar a la manera en que los cambios en el potencial de membrana abren los canales iónicos con puerta de voltaje.
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Las acciones elĆ©ctricas de la ACh se multiplican cundo un potencial de acción en una neurona motora presinĆ”ptica produce la liberación de millones de molĆ©culas de ACh en la hendidura sinĆ”pticas. En este caso mĆ”s fisiológico, las molĆ©culas transmisoras se unen a muchos miles de receptores de ACh empaquetados en un denso conjunto sobre l membrana postsinĆ”ptica, que abren transitoriamente una cantidad muy grande de canales iónicos postsinĆ”pticos. Aunque los receptores de ACh individuales solo se abren brevemente, la apertura de una gran cantidad de canales esta sincronizada por la breve duración durante la cual se secreta ACh desde las terminaciones presinĆ”pticas. La corriente macroscópica resultante de la apertura sumada de muchos canales iónicos se denomina corriente de placa terminal. Como el flujo de corriente durante la corriente de placa terminal normalmente es hacia el interior, el potencial de la membrana postsinĆ”ptico se despolariza. Este cambio despolarizante en el potencial es el PPT, el cual se manera tĆpica desencadena un potencial de acción postsinĆ”ptico al abrir canales de Na+ y del K+ con puerta de voltaje (vĆ©ase Fig. 6B).

FIGURA 17 Activación de los receptores colinĆ©rgicos en las sinapsis neuromusculares. (A) Medición de corrientes de receptor colinĆ©rgico Ćŗnico con el mĆ©todo de pinzamiento zonal extracelular de una porción de membrana extraĆda de la cĆ©lula muscular postsinĆ”ptica. Cuando se aplica ACh a la superficie extracelular de la membrana pinzada en voltajes negativos, la apertura breve repetida de un Ćŗnico canal puede observarse como corrientes hacia el interior (es decir, iones positivos que fluyen en la cĆ©lula). (B) Apertura sincronizada de muchos canales activados por ACh en una sinapsis con pinzamiento de voltajes negativos. (1) Si se examina un solo canal durante la liberación de ACh desde la terminación presinĆ”ptica, el canal se abre transitoriamente. (2) Si se examinan juntos algunos canales, la liberación de ACh abre los canales casi sincrónicamente. (3) La apertura de muchos canales postsinĆ”pticos se suma para producir una corriente de placa terminal macroscópica. (C) En una cĆ©lula muscular normal (es decir, sin pinzamiento de voltaje), la corriente de placa terminal hacia dentro despolariza la cĆ©lula muscular postsinĆ”ptica y da origen a un PPT. En el caso tĆpico, esta despolarización genera un potencial de acción (no se muestra).
La identidad de iones que fluyen durante la corriente de placa terminal puede determinarse mediante los mismos enfoques utilizados para identificar los papeles de los flujos e Na+ y K+ en las corrientes subyacentes a los potenciales de acción. La clave para este anÔlisis es la identificación del potencial de membrana en el cual no fluye ninguna corriente durante la acción de los transmisores. Cuando el potencial de la célula muscular postsinÔptica se controla mediante el método de pinzamiento de voltaje (Figura 18 A), la magnitud del potencial de membrana afecta claramente la amplitud y la polaridad de las corrientes de placa terminal. Por lo tanto, cuando el potencial de membrana postsinÔptico se vuelve mas negativo que el potencial de reposo, la amplitud de la corriente de placa terminal se vuelve mÔs grande, mientras que la corriente esta reducida cuando el potencial de membrana se vuelve mas positivo. Aproximadamente de 0 mV, no se detecta ningún corriente de placa terminal, e incluso con potenciales mas positivos, la corriente invierte su polaridad y se vuelve hacia el exterior en lugar de hacerlo hacia el interior. El potencial donde la corriente de placa terminal se invierte se denomina potencial de reversión.
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Como sucedió con las corrientes que fluĆan a travĆ©s de los canales iónicos con puerta de, la magnitud de la corriente de placa terminal en cualquier potencial de membrana esta dada por el producto de la conductancia iónica activada por ACh (gACh) y la fuerza impulsora electroquĆmica sobre los iones que fluyen a travĆ©s de canales con puerta de ligando. Por lo tanto, el valor de la corriente de placa terminal esta dado por la relación donde Erev es la potencial de reversión para la corriente de placa terminal. Esta relación predice que la placa terminal serĆ” una corriente hacia el interior con potenciales mĆ”s negativos que Erev porque la fuerza impulsora electroquĆmica. Vm ā Erev, es un numero negativo.
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CPT= gACh (Vmā Erev )

FIGURA 18 Influencia del potencial de membrana postsinĆ”ptico sobre las corrientes de placa terminal. (A) Se realiza un pinzamiento de voltaje en una fibra muscular postsinĆ”ptica mediante utilización de dos electrodos, mientras que la neurona presinĆ”ptica es estimulada elĆ©ctricamente para producir la liberación de ACh de las terminaciones presinĆ”pticas. Esta disposición experimental permite el registro de las corrientes de placa terminal producidas por la ACh. (B) La amplitud y el curso temporal de las corrientes de placa terminal generadas por la estimulación de la neurona motora presinĆ”ptica mientras se realiza el pinzamiento zonal de voltaje de la cĆ©lula postsinĆ”ptica en cuatro potenciales de membrana diferentes. (C) La relación entre la amplitud pico de las corrientes de placa terminal y el potencial de membrana postsinĆ”ptico es casi lineal, con un potencial de reversión (voltaje en el cual la dirección de la corriente cambia de dentro hacia fuera) próximo a 0 mV. Sobre este grĆ”fico tambiĆ©n estĆ”n indicados los potenciales de equilibrio de los iones Na+, K+ y Clā. (D) La identidad de los iones permeables a los receptores postsinĆ”pticos se pone en evidencia por el potencial invertido (Erev). La activación de los canales postsinĆ”pticos que sólo son permeables K+ (negro) conduce a corrientes que se revierten en Ek, cerca de ā100 mV, mientras que la activación de los canales del Na+ postsinĆ”pticos conduce a corrientes que se revierten en ENa, cerca de +70 mV (rojo). Las corrientes selectivas al Clā se revierten en Ecl, cerca de ā50 mV (amarillo). (A-C, de Takeuchi y Takeuchi, 1960.)
AdemÔs, la corriente de placa terminal se hace mas pequeña con potenciales que se aproximan a Erev porque la fuerza impulsora se reduce. Con potenciales mas potenciales mas positivos que Erev la corriente de placa terminal es hacia fuera porque la fuerza impulsora tiene una dirección invertida (es decir, positiva). Dado que los canales abiertos para la ACh no son sensibles al voltaje de la membrana, gACh debe depender solo de la cantidad de canales abiertos por la ACh, lo cual depende a su vez de la concentración de ACh en la hendidura sinÔptica. Por lo tanto, la magnitud y polaridad del potencial de membrana postsinÔptica determinan la dirección y la amplitud de la corriente de placa terminal solo al alterar la fuerza impulsora sobre los iones que fluyen a través de los canales receptores abiertos por la ACh.
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Cuando Vm esta en el potencial de reversión, Vm ā Erev es igual a 0 y no existe ninguna fuerza impulsora neta sobre los iones que pueden atravesar el canal activado por el receptor. En consecuencia, la identidad de los iones que fluyen durante la corriente de placa terminal puede deducirle observando el modo en que el potencial de equilibrio para distintas especies de iones (Figura 18D). Por ejemplo, si la ACh fuera abrir un canal solo permeable al K+, entonces el potencial de reversión de la corriente de placa terminal estarĆa en el potencial de equilibrio para el K+, el cual para una cĆ©lula muscular esta próximo a -100 mV. Si los canales activados por la ACh fueran permeables solo al Na+, el potencial de reversión de la corriente seria aproximadamente de +70 mV, el potencial de equilibrio del Na+ de las cĆ©lulas musculares; si estos canales fueran permeables solo al C1-, entonces el potencial de reversión seria aproximadamente de -50 mV. Port este razonamiento, los canales activados por la ACh no pueden ser permeables solo a uno de estos iones, porque el potencial de reversión de la corriente de la placa terminal no esta cerca del potencial de equilibrio para ninguno de ellos (vĆ©ase Fig. 18C). Sin embargo, si estos canales fueron aproximadamente permeables a Na+ y K+ entonces el potencial de inversión de la corriente de placa terminal estarĆa entre +70 mV y -100 mV.
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Por lo tanto, el hecho de que las corrientes de placa terminal se inviertan aproximadamente a 0 mV es compatible con la idea de que los canales iónicos activados por la ACh son permeables tanto al Na+ como al K+. Esta implicación ha sido evaluada en 1960 por el equipo de esposos de Akira y Noriko Takeuchi mediante experimentos en los cuales alteraron la concentración extracelular de estos iones. Como se esperaba, la magnitud y el potencial de reversión de la corriente de placa terminal se modificaron al alterar el gradiente de concentración de cada ion. La reducción de la concentración externa de Na+, lo cual vuelve mÔs negativo el Erev, produjo un desplazamiento negativo en el Erev (Figura 19 A) mientras que la elevación de la concentración externa de K+, que hace positivo el Ek hace que el Erev se desplace hacia un potencial positivo (Figura 19B). Estos experimentos confirman que los canales iónicos activados por ACh son, de hecho, permeables tanto al Na+ como el K+, la corriente de placa terminal es generada fundamentalmente por el influjo de Na+ porque en este potencial no existe ninguna fuerza impulsora sobre K+ (Figura 5.20). Si el potencial de membrana se mantiene en Ek , la corriente de placa terminal surge totalmente de un influjo de Na+ porque en este potencial no existe ninguna fuerza impulsora sobre K+ (Figura 5.20 A). En el potencial de membrana de reposo habitual de las fibras musculares de -90 mV, existe una fuerza impulsora pequeña sobre el K+ pero una mucho mayor sobre Na+. Por lo tanto, durante la corriente de placa terminal fluye mucho mÔs Na+ hacia la célula muscular que K+ hacia afuera (Figura 5.20B) a; este influjo neto de Na+ cargado positivamente constituye la corriente hacia el interior medida como corriente de placa terminal. En el potencial de reversión de 0mV, el influjo de Na+ y el eflujo de K+ estÔn exactamente equilibrados, de modo que no fluye corriente durante la apertura de los canales por la fijación de ACh (Figura 5.20D). Con potenciales mÔs positivos que el Erev el equilibrio se invierte; por ejemplo, en el ENa no hay influjo de Na+ y existe un gran eflujo de K+ debido a la fuerza impulsora sobre el K+ (Figura 20D). Potenciales aun mas positivos producen eflujo de Na+ y genera una corriente de placa terminal hacia el exterior mas grande.
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Si fuera posible medir PPT al mismo tiempo que la corriente de placa terminal (por supuesto, la tĆ©cnica de pinzamiento de voltaje impide mantener constante el potencial de membrana), se verĆa que el PPT varia en forma paralela a la amplitud y a la polaridad de la corriente de placa terminal (Figura 5. 20E, F) en el potencial de membrana de reposo postsinĆ”ptico habitual de -90 mV la gran corriente de la placa terminar hacia el interior hace que el potencial de membrana se torne mĆ”s despolarizado (vĆ©ase Fig. 20F). Sin embargo, en 0mV, el PPT revierte su polaridad y, con potenciales mas positivos, el PPT es hiperpolarizante. Por lo tanto, polaridad y la magnitud de la corriente de placa terminal depende de la fuerza impulsora electroquĆmica que determina la polaridad y la magnitud del PPT. Los PPT se despolarizarĆ”n cuando el potencial de membran sea mas positivo que el Erev.
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Entonces, la regla general es que la acción de un transmisor impulsa el potencial de membrana postsinĆ”ptica hacia el Erev para que se activen los canales Ćŗnicos particulares. Si bien la explicación se ha focalizado sobre la unión neuromuscular, mecanismos similares generan respuestas postsinĆ”pticas en todas las sinapsis. Un principio general que surge es que la fijación del transmisor a los receptores postsinĆ”pticos produce un cambio de la conductancia postsinĆ”ptica a medida esta aumentada si (como sucede en la unión neuromuscular ) los canales estĆ”n abiertos y esta disminuida si los canales estĆ”n cerrados En los casos tĆpicos, esta cambio de conductancia genera una corriente elĆ©ctrica, la corriente postsinĆ”ptica (CPS), la cual, Por su parte modifica el potencial de membrana postsinĆ”ptico para producir un potencial postsinĆ”ptico (PSP). Como en el caso especifico del PPT en la unión neuromuscular, los potenciales postsinĆ”pticos serĆ”n despolarizantes si su potencial de reversión es mas positivo que el potencial de membrana postsinĆ”ptico e hiperpolarizantes si su potencial de reversión es mĆ”s negativo.
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Los cambios de la conductancia y los potenciales postsinĆ”pticos que caracterĆsticamente los acompaƱan son el resultado final de la mayor parte de la transmision sinĆ”ptica quĆmica, y concluyen una secuencia de acontecimientos elĆ©ctricos y quĆmicos que comienza con la invasión de un potencial de acción en las terminaciones de una neurona postsinĆ”pticas. De muchas formas, los acontecimientos que producen potenciales postsinĆ”pticos en la sinapsis son similares a los que generan potenciales de acción en los axones; en ambos casos, los cambios de la constancia producidos por los canales iónicos conducen al flujo de corriente iónica que modifica el potencial de membrana.

FIGURA 19 El potencial de reversión de la corriente de placa terminal cambia cuando cambian los gradientes iónicos. (A) La reducción de la concentración externa de Na+ hace que las corrientes de placa terminal se reviertan con potenciales mÔs negativos. (B) La elevación de la concentración externa de K+ hace que el potencial de reversión sea mÔs positivo. (De Takeuchi y Takeuchi, 1960).
FIGURA 20. Movimientos de Na+y de K+ durante las corrientes de placa terminal y los PPT. (A-D) Cada uno de los potenciales postsinÔpticos (Vpost) indicados a la izquierda produce diferentes flujos relativos de Na+ y de K+ (flujos iónicos). Estos flujos iónicos determinan la amplitud y la polaridad de las corrientes de placa terminal, las cuales a su vez determinan los PPT. Obsérvese que aproximadamente a 0 mV el flujo de Na+ es equilibrado exactamente por un flujo opuesto de K+, lo que lleva a la ausencia de flujo neto de corriente y, por ello, no hay cambios en el potencial de membrana. (E) Las corrientes de placa terminal son corrientes hacia el interior con potenciales mÔs negativos que Erevy corrientes hacia el exterior con potenciales mÔs positivos que Erev. (F) Los PPT despolarizan a la célula postsinÔptica en potenciales mÔs negativos que Erev. A potenciales mÔs positivos que Erev, los PPT hiperpolarizan la célula.

POTENCIALES PRESINĆPTICOS EXCITADORES E INHIBIDORES
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Los potenciales post sinĆ”pticos alteran finalmente la probabilidad de que un potencial de acción se produzca en la cĆ©lula postsinĆ”ptica. En la unión neuromuscular, la acción sinĆ”ptica solo aumenta la probabilidad de que un potencial de que un potencial de acción se desarrolle en la cĆ©lula muscular postsinĆ”ptica; en efecto, la gran amplitud del PPT asegura que siempre se dispare un potencial de acción. En muchas otras sinapsis, los potenciales postsinĆ”pticos aumentan de modo similar la probabilidad de que se dispare un potencial de acción postsinĆ”pticos, Sin embargo, aun otras sinapsis realmente reducirĆ”n la probabilidad de que la cĆ©lula postsinĆ”ptica genere un potencial de acción. Los potenciales postsinĆ”pticos excitadores (PPSE) aumentan la probabilidad de que se desarrolle un potencial de acción postsinĆ”ptico. Los potenciales postsinĆ”pticos inhibidores (PPSI) disminuyen esta probabilidad. Dado que la mayorĆa de las neuronas reciben aferencias tanto de sinapsis excitadoras como inhibidoras, es importante conocer con mayor precisión los mecanismos que determinan si una sinapsis particular excita o inhibe a su compaƱera postsinĆ”ptica.
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Los principios de la excitación para la unión neuromuscular que acabamos de describir son pertinentes a todas las sinapsis excitadoras. Los principales de la inhibición postsinÔptica son muy parecidos a los de la excitación, y también son muy generales. En ambos casos, los neurotransmisores que se fijan a los receptores abren casos, los neurotransmisores que se fijan a los receptores abren o cierran canales iónicos en la célula postsinÔptica, El hecho de que una respuesta postsinÔptica sea un PPSE o un PPSI depende del tipo de canal que este acoplado con el receptor y de la concentración de los iones permeables en el interior y exterior de la célula. De hecho, la única distinción entre la excitación inhibición postsinÔptica es el potencial de reversión del potencial postsinÔptico respecto del voltaje umbral para general potenciales de acción en la célula postsinÔptica.
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Consideremos, por ejemplo, una sinapsis neuronal que utiliza glutamato como transmisor. Muchas de estas sinapsis tienen receptores que, al igual que los receptores para ACh en las uniones neuromusculares, abren canales iónicos que no son selectivamente permeables a los cationes. Cuando estos receptores para el glutamato son activados, fluye tanto Na+ como K+ a travĆ©s de la membrana postsinĆ”ptica, lo que arroja un Erev de alrededor de 0 mV para la corriente postsinĆ”ptica es de ā 60 mV el PPSE resultante despolarizara el potencial de membrana posinĆ”ptico y llevara hasta 0 mV. En la neurona hipotĆ©tica que se muestra en la Figura 21 A, el voltaje umbral del potencial de acción es de ā 40mV. Por lo tanto, el PPSE aumenta la probabilidad de que esta neurona produzca un potencial de acción y define a la sinapsis como excitadora.
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Como ejemplo de acción postsinĆ”ptica inhibidora, consideremos una sinapsis neuronal que utiliza GABA como transmisor. En estas sinapsis, los receptores para el GABA como transmisor. En estas sinapsis, los receptores para el GABA abren canales que son efectivamente permeables al C1- y la acción del GABA hace que C1- fluya a travĆ©s de la membrana postsinĆ”ptica, Consideremos en caso en el que el EC1 es de -70 mV, como es tĆpico para La mayorĆa de las neuronas de modo que el potencial de reposo postsinĆ”ptico de 60 m V en menos negativo que el Ecr. La fuerza impulsora electroquĆmica positiva resultante (Vm-Erev) hace que el CI- con carga negativa fluya hacia la cĆ©lula, lo que genera una PPSI hiperpolarizante (Figura 21B). Este PPSI hiperpolarizante aleja a la membrana postsinĆ”ptica del umbral para el potencial de acción de -40 mV y claramente inhibe a la cĆ©lula postsinĆ”ptica.
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Sorprendentemente, no todas las sinapsis inhibidoras producen PPSI hiperpolarizantes. Por ejemplo, si el Ecl fuera de 50mV en lugar de -70mV, entonces la fuerza impulsora electroquĆmica negativa negativa harĆa que el C1-fluyera hacia afuera de la cĆ©lula y producirĆa un PPSI despolarizante (Figura 21C). sin embargo, la sinapsis serĆa aĆŗn inhibidora: dado que el potencial de acción (-40 mV), el PPSI despolarizante es aĆŗn mĆ”s negativo que el umbral para iniciación del potencial de acción. Otra forma de pensar en esta situación peculiar es que si otra aferencia excitadora sobre esta neurona llevara el potencial de membrana hasta -41 mV, inmediatamente por debajo del umbral para disparar un potencial de acción, entonces el PPSI hiperbolizarĆa el potencial de membrana hasta -50 mV y alejarĆa el potencial del umbral del potencial de acción. Por lo tanto, mientras los PPSE siempre despolarizan a la cĆ©lula postsinĆ”ptica, los PPSI pueden hiperpolarizada o despolarizada; en realidad, un cambio de potencial en absoluto y ejerce aĆŗn un efecto inhibidor al hacer que sea mĆ”s difĆcil para un PPSE provocar un potencial de acción en la cĆ©lula postsinĆ”ptica.
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Si bien las particularidades de la acción postsinÔptica pueden ser complejas, una regla simple distingue la excitación postsinÔptica de la inhibición: un PPSE tiene un potencial de reversión mÔs positivo que el umbral del potencial de acción mientras que un PPSI tiene un potencial de reversión mÔs negativo que el umbral (figura 5.21D). Intuitivamente, esta regla puede comprenderse reconociendo que un PPSE tiende a despolarizar el potencial de membrana de modo que excede el umbral, mientras que un PPSI siempre actúa manteniendo el potencial de membrana mÔs negativo que el potencial umbral.

FIGURA 21 Los potenciales de reversión y los potenciales umbral determinan la excitación y la inhibición postsinĆ”pticas. (A) Si el potencial de reversión para un potencial postsinĆ”ptico (0 mV) es mĆ”s positivo que el umbral del potencial de acción (ā40 mV), el efecto de un transmisor es excitador y genera potenciales postsinĆ”pticos excitadores (PPSE). (B) Si el potencial de reversión para un potencial postsinĆ”ptico es mĆ”s negativo que el umbral del potencial de acción, el transmisor es inhibidor y genera PPSI. (C) No obstante, los PPSI pueden despolarizar la cĆ©lula postsinĆ”ptica si su potencial de reversión se encuentra entre el potencial de reposo y el umbral del potencial de acción. (D) La regla general de la acción postsinĆ”ptica es: si el potencial de reversión es mĆ”s positivo que el umbral, se produce excitación; cuando el potencial de reversión es mĆ”s negativo que el umbral, se desarrolla inhibición.
SINAPSIS TRIPARTITA
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Hasta este punto, nuestra explicación ha considerado la señalización entre las neuronas presinÔpticas y sus dianas postsinÔpticos como un diÔlogo privado entre esas dos células. Sin embargo, algunas investigaciones recientes sugieren que esta conversación sinÔptica puede involucrar también a células gliales.
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Como mencionamos en el CapĆtulo 1, las cĆ©lulas gliales sostienen de algunas formas a las neuronas. Por ejemplo, estĆ” bien establecido que la glĆa regula el entorno extracelular al eliminar el K+ que se acumula durante la generación del potencial de acción y al eliminar los neurotransmisores al concluir la transmisión sinĆ”ptica. De forma compatible con estos papeles, la glĆa parece ocupar casi todo el volumen no neuronal del encĆ©falo. Como resultad de esta disposición, la glĆa se encuentra en una asociación muy estrecha con las sinapsis (Fig. A): Una sinapsis dada tĆpicamente no estĆ” a mĆ”s de una fracción de micrómetro de una cĆ©lula glĆa. Las cĆ©lulas lĆales forman prolongaciones extremadamente finas que envuelven la sinapsis (Fig. B), asociación Ćntima que plantea la posibilidad de un papel de seƱalización para la glĆa en la sinapsis.
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El primer apoyo de este papel provino del descubrimiento de que las cĆ©lulas gliales responden a la aplicación de neurotransmisores. La lista de los neurotransmisores que producen respuestas en la glĆa incluye ahora acetilcolina glutamato, GABA y muchos otros. Estas respuestas estĆ”n mediadas por los mismos tipos de receptores de neurotransmisores que se emplean en la seƱalización sinĆ”ptica, principalmente los receptores metabotrópicos que se acoplan a las cascadas de seƱalización intracelular (vĆ©ase Fig. 16B). En algunos casos, los neurotransmisores producen cambios transitorios en la concentración intracelular de calcio dentro de la cĆ©lula glial. A menudo se observa que estas seƱales intracelulares de calcio desencadenan ondas de calcio que se propagan tanto dentro de una Ćŗnica cĆ©lula glial, como tambiĆ©n entre ellas (Fig. C).
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Estas elevaciones transitorias del calcio intracelular sirven como seƱales de segundo mensajero (vĆ©ase Cap. 7) que desencadenan algunas respuestas fisiológicas en la glĆa. La respuesta mĆ”s notable es la liberación de varias molĆ©culas, como glutamato, GABA y ATP. Consideradas tradicionalmente como neurotransmisores. La liberación de estos āgliotransmisoresā ocurre tanto a travĆ©s de mecanismos de exocitosis desencadenados por el calcio empleado en las terminaciones presinĆ”pticas de las neuronas (vĆ©ase Fig. 5.3) como ir mecanismos no convencionales deliberación como la permeabilidad a travĆ©s de ciertos canales iónicos.
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La capacidad tanto de responder como de liberar neurotransmisores convierte a las cĆ©lulas gliales en participantes potenciales en la seƱalización sinĆ”ptica. En efecto, se ha observado que la liberación de āgliotransmisoresā regula la transmisión en numerosas sinapsis (Fig. D). en algunos casos, la glĆa regula la transmisión de transmisores a partir de terminaciones presinĆ”pticas, mientras que en otros casos alteran la capacidad de respuesta postsinĆ”ptica.
Esta capacidad de la glĆa para participar en la seƱalización sinĆ”ptica ha conducido un concepto de la sinapsis tripartita, una emisión de tres vĆas que involucra la terminación presinĆ”ptica, la prolongación presinĆ”ptica y las cĆ©lulas gliales vecinas.
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Aunque se discute aĆŗn la importancia fisiológica de estas interacciones neuronas-glĆa, la capacidad reciĆ©n descubierta de la glĆa para liberar neurotransmisores, similar a las terminaciones presinĆ”pticas, de responder de ellos, similar a las neuronas postsinĆ”pticas, promete modificar espectacularmente nuestro punto de vista sobre los mecanismos de seƱalización encefĆ”lica.
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A) Imagen de microscopĆa electrónica de una sinapsis entre una neurona presinĆ”ptica terminal (pre) y una neurona postsinaptica (post) con una cĆ©lula glial (astrocito, astro) inmediatamente adyacente a la sinapsis. B) Estructura tridimensional de contacto entre una cĆ©lula glial (azul) rodeada de dendritas de cuatro neuronas postsinĆ”pticas (diferentes colores)
A)

6 s
C)

B)
12 s

18 s

24 s

200 mn
C) La aplicación de glutamato (en la flecha de la primera imagen) aumenta el Ca+ intracelular (blanco) en cĆ©lulas gliales cultivadas. El examen de estas cĆ©lulas en diferentes momentos indica que las seƱales de calcio se propagan como una onda a travĆ©s de la glĆa vecina. D) La elevación transitoria de Ca+ en el interior de una Ćŗnica cĆ©lula glial (flecha) aumenta la transmisión en una sinapsis excitadora en el hipocampo.
150
100
50

Respuesta sinaptica (porcentaje de control)
-60
0
60
120

SUMACIĆN DE POTENCIALES DE ACCIĆN
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Los potenciales postsinĆ”pticos en la mayorĆa de la sinapsis del encĆ©falo son muchos mĆ”s pequeƱo que los de la unión neuromuscular; en efecto, los PPSE producidos por sinapsis excitatorias individuales pueden representar sólo una fracción de un milivoltio y suelen estar por muy debajo de del umbral para generar potenciales de acción postsinĆ”pticos ĀæDe quĆ© modo entonces pueden estas sinapsis transmitir información si sus potenciales postsinĆ”pticos estĆ”n por debajo del umbral? La respuesta es que, tĆpicamente, las neuronas del sistema nervioso central se encuentran inervadas por miles de sinapsis, y los potenciales postsinĆ”pticos producidos por cada sinapsis activa pueden sumarse- en espacio y en tiempo- para determinar el comportamiento de la neurona postsinĆ”ptica.
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Consideremos el caso sumamente simplificado de una neurona que es inervada por dos sinapsis excitadoras, y cada una de ellas genera un PPSE subumbral, y una sinapsis inhibitoria que produce un PPSI (figura 22A). Si bien la activación de cualquiera de estas dos sinapsis excitadoras solas (E1 o E2 en la Figura 22B) produce PPSE subumbral, la activación de ambas sinapsis excitadoras al mismo tiempo hace que se sumen dos PPSE. Si la suma de los dos PPSE (E1+E2) despolariza la neurona postsinÔptica lo suficiente como para alcanzar el potencial umbral, aparece un potencial de acción postsinÔptico.
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Por lo tanto, la sumación permite que los PPSE subumbrales influyan en la producción de potenciales de acción. Asimismo, un PPSI generado por una sinapsis inhibitoria (I) puede sumarse (hablando en términos algebraicos) con un PPSE subumbral para reducir su amplitud (E1 + I) o puede sumarse con un PPSE supraumbral para evitar que la neurona postsinÔptica alcance el umbral (E1 + I) o puede sumarse con un PPSE supraumbral para evitar que la neurona postsinÔptica alcance el umbral (E1 + I + E2).
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En resumen, la sumación de PPSE y PPSI por una neurona postsinÔptica permite que una neurona integre la información eléctrica provista por todas las sinapsis inhibitorias y excitadoras que actúan sobre ella en cualquier momento. El hecho de que la suma de las referencias sinÔpticas activas resulte en la producción de un potencial de acción depende del equilibrio entre excitación e inhibición. Si la suma de todos los PPSE y PPSI conduce a una despolarización de suficiente amplitud como para elevar el potencial de membrana por encima del umbral, entonces la célula postsinÔptica producirÔ un potencial de acción. Por el contrario, si prevalece la inhibición, la célula postsinÔptica se mantendrÔ silente. En condiciones normales, el equilibrio entre PPSE y PPSI cambia continuamente con el tiempo, dependiendo de la cantidad de sinapsis excitadoras e inhibidoras activasen un momento dado y de la magnitud de la corriente excitadoras e inhibidoras; el resultado de la batalla determina si una neurona postsinÔptica dispara o no un potencial de acción y, por lo tanto, si se convierte en un elemento activo en los circuitos nerviosos a los que pertenece (Figura 23). La investigación reciente sugiere que las células gliales también pueden contribuir a la señalización sinÔptica (Recuadro 5C)

Figura 22 Suma de los potenciales postsinĆ”pticos. (A) Un microelectrodo registra los potenciales postsinĆ”pticos producidos por la actividad de dos sinapsis excitadoras (E1 y E2) y una sinapsis inhibidora (I). (B) Respuestas elĆ©ctricas a la activación sinĆ”ptica. La estimulación de cualquiera de las sinapsis excitadoras (E1 o E2) produce un PPSE subumbral, mientras que la estimulación de ambas sinapsis al mismo tiempo (E1 + E2) produce un PPSE supraliminal que provoca un potencial de acción postsinĆ”ptico (que se muestra en azul). La activación de la sinapsis inhibidora aislada (I) produce un PPSI hiperpolarizante. La suma de este PPSI (lĆnea roja rayada) con el PPSE (lĆnea amarilla rayada) producidos por una sinapsis excitadora (E1 + I) reduce la amplitud del PPSE (lĆnea naranja), mientras que la suma con el PPSE supraliminal producido por la activación de las sinapsis E1 y E2 mantiene a la neurona postsinĆ”ptica por debajo del umbral, de modo que no se produce ningĆŗn potencial de acción.

FIGURA 23 Acontecimientos desde la liberación del neurotransmisor hasta la excitación o la inhibición postsinĆ”ptica. La liberación del neurotransmisor en todas las terminaciones presinĆ”pticas sobre una cĆ©lula conduce a la fijación al receptor, la cual produce la apertura o el cierre de canales iónicos especĆficos. El cambio de conductancia resultante hace que fluya la corriente, lo cual puede modificar el potencial de membrana. La cĆ©lula postsinĆ”ptica suma (o integra) todos los PPSE y los PPSI, lo que conduce a un control momento a momento de la generación del potencial de acción.
RESUMEN
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Las sinapsis comunican la información transmitida por los potenciales de acción de una neurona ala siguiente en los circuitos nerviosos. Los mecanismos celulares que subyacen a la transmisión sinĆ”ptica estĆ”n Ćntimamente relacionados con aquellos que generan otros tipos de seƱales elĆ©ctricas neuronales, es decir, el flujo de iones a travĆ©s de los canales de la membrana. En el caso de las sinapsis elĆ©ctricas, estos canales son uniones en hendidura; el flujo directo pero pasivo de corriente a travĆ©s de las uniones en hendidura es la base para la transmisión. En el caso de las sinapsis quĆmicas, los canales con poros mĆ”s pequeƱos y selectivos son activados por la unión de los neurotransmisores a los receptores postsinĆ”pticos despuĆ©s de la liberación de los neurotransmisores en el sistema nervioso puede dividirse en dos clases amplia: transmisores de molĆ©culas pequeƱas y neuropĆ©ptidos. Los neurotransmisores son sintetizados a partir de precursores definidos por vĆas enzimĆ”ticas reguladas, empaquetados en uno de varios tipos de vesĆculas sinĆ”pticas y liberados en la hendidura sinĆ”ptica de una forma Ca2+ -dependiente. muchas sinapsis liberan mĆ”s de un tipo de neurotransmisor e incluso se `pueden empaquetar mĆŗltiples tipos de neurotransmisores dentro de la misma vesĆcula sinĆ”ptica. Los agentes neurotransmisores son liberados en la terminación presinĆ”ptica en unidades o cuantos, que reflejan su almacenamiento en el interior las vesĆculas sinĆ”pticas.
ACTIVIDADES DE APRENDIZAJE
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1.- Comprensión de lectura. En relación a la información expuesta en esta unidad y con el conocimiento adquirido en las unidades anteriores, responda el siguiente cuestionario interactivo, el cual deberÔ remitir por correo electrónico el 11 de noviembre.
1.- Comprensión de lectura. En relación a la información expuesta en esta unidad y con el conocimiento adquirido en las unidades anteriores, responda el siguiente cuestionario interactivo, el cual deberÔ remitir por correo electrónico el 11 de noviembre.
NEUROTRANSMISORES
PARTE II
OBJETIVO GENERAL:
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Conocer los principales mecanismos de conexión sinÔptica y su clasificación.
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Enumerar los distintos tipos de neurotransmisores conocidos, sus funciones e incidencia, asà como otras sustancias que participan en el proceso sinÔptico.
NEUROTRANSMISORES Y SUS RECEPTORES
ASPECTOS GENERALES
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LAS NEURONAS DEL ENCEFALO HUMANO SE COMUNICAN entre sĆ, en su mayor parte, liberando mensajeros quĆmicos denominados āneurotransmisoresā. Se conoce actualmente una gran cantidad de neurotransmisores y aun quedan mĆ”s por descubrir.
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El principal neurotransmisor excitador del encĆ©falo es el aminoĆ”cido glutamato, mientras que el principal neurotransmisor inhibidor es el Ć”cido y-aminobutĆrico (GABA)- Los neurotransmisores provocan respuestas elĆ©ctricas sinĆ”pticas al unirse a los receptores de los neurotransmisores y activarlos. La mayorĆa de los neurotransmisores son capaces de activar varios receptores diferentes y de generar muchos modos posibles de seƱalización sinĆ”pticas. DespuĆ©s de activar sus receptores postsinĆ”pticos, los neurotransmisores son eliminados de la hendidura sinĆ”ptica por los transportadores de los neurotransmisores o por las enzimas degradadoras. Las anomalĆas en la función de los sistemas de neurotransmisores contribuyen a un a amplia gama de trastornos neurológicos y psiquiĆ”tricos; por lo tanto, muchas terapias neuro farmacológicas se basan en fĆ”rmacos que afectan a los neurotransmisores, a sus receptores o a los trasportadores responsables de eliminarlos de la hendidura sinĆ”ptica.
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CategorĆa de neurotransmisores
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Se conocen mĆ”s de 100 neurotransmisores diferentes. Esta gran cantidad de transmisores permite una gran diversidad en la seƱalización quĆmica entre dos neuronas. Es Ćŗtil separar esta variedad de transmisores en dos categorĆas amplias basadas simplemente en el tamaƱo (Fig. 1). Los neuropĆ©ptidos son molĆ©culas transmisoras relativamente grandes compuestas por 3 a 36 aminoĆ”cidos. Los aminoĆ”cidos individuales, como glutamato y el GABA, asĆ como las transmisoras acetilcolina, serotonina e histamina, son muchos mas pequeƱos que los neuropĆ©ptidos y por lo tanto se los denomina neurotransmisores de molĆ©culas pequeƱa. Dentro de la categorĆa de los neurotransmisores de molĆ©cula pequeƱa, las aminas biógenas (dopamina, noradrenalina, adrenalina, serotonina e histamina) se explican a menudo por separado debido a que sus propiedades quĆmicas y sus acciones postsinĆ”pticas son similares. Las particularidades de sĆntesis, empaquetamiento, liberación y eliminación difieren para cada neurotransmisor. En este apartado, se describen algunas de las caracterĆsticas principales de estos transmisores y sus receptores postsinĆ”pticos.

Figura 1 Ejemplos de neurotransmisores de molĆ©cula pequeƱa y de neurotransmisores peptĆdicos. Los neurotransmisores de molĆ©cula pequeƱa pueden subdividirse en acetilcolina, aminoĆ”cidos, purinas y aminas biógenas. Las catecolaminas, denominadas asĆ porque todas comparten la porción catecol (es decir, un anillo benceno hidroxilado), forman un subgrupo distinto dentro de las aminas biógenas. La serotonina y la histamina contienen un anillo indol y un anillo imidazol, respectivamente. Las diferencias de tamaƱo entre los neurotransmisores peptĆdicos estĆ”n indicadas por los modelos de esferas interpuestas para glicina, noradrenalina y metionina encefalina. (Los Ć”tomos de carbono estĆ”n en negro; los Ć”tomos de hidrogeno, el blanco; los Ć”tomos de nitrógeno, en luz; y los Ć”tomos de oxĆgeno, en rojo).
ACETILCOLINA
La acetilcolina (ACh) fue la primera sustancia identificada como neurotransmisora. AdemÔs de la función de la ACh como neurotransmisor en las uniones neuromusculares esqueléticas asà como la sinapsis neuromuscular entre el nervio vago y las fibras del musculo cardiaco, la ACh sirve como transmisor del sistema nervioso central en las sinapsis en los ganglios del sistema motor visceral y en distintos lugares dentro del sistema nervioso central. Aunque se sabe mucho sobre la función de la transmision colinérgica en las uniones neuromusculares y en las sinapsis ganglionares, no se conocen bien las acciones de la ACh en el sistema nervioso central.
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La acetilcolina es sintetizada en las terminaciones nerviosas de los precursores de la acetilcoenzima A (acetilCoA, que es sintetizada a partir de la glucosa) y colina, en una reacción catalizada por la colinaacetiltransferasa (CAT; Figura 2). La colina esta presente en el plasma en alta concentración (alrededor de 10mM) y es captada en las neuronas colinĆ©rgicas por un cotransportador de colina Na+- dependiente de alta afinidad. DespuĆ©s de la sĆntesis en el citoplasma de la neurona, un transportador vesicular de la ACh carga aproximadamente 10 000 molĆ©culas de ACh en cada vesĆcula colinĆ©rgica.
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La energĆa necesaria para concentrar ACh dentro de la vesĆcula es provista por el pH acido de la luz vesicular, que permite al transportador vesicular de ACh intercambiar H+ por ACh. Al contrario de la mayorĆa de los neurotransmisores de molĆ©cula pequeƱa, las acciones postsinĆ”pticas de la ACh en muchas sinapsis colinĆ©rgicas (la unión neuromuscular en particular) no son terminadas por la recaptación, si no por la potente enzima hidrolĆtica, la acetilcolinesterasa (AChE). Esta enzima se encuentra muy concentrada en la hendidura sinĆ”ptica, lo que asegura una rĆ”pida disminución de la concentración de ACh despuĆ©s de su liberación de la terminación presinĆ”ptica. La AChE tiene una actividad catalĆtica muy alta (aproximadamente 5000 molĆ©culas de ACh por molĆ©cula de AChE por segundo) e hidrolizada la ACh en acetato y colina. La colina producida por la hidrolisis de la ACh es reciclada al ser transportada nuevamente hacia las terminaciones nerviosas, donde es utilizada para sintetizar nuevamente el ACh.
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Entre los muchos fĆ”rmacos interesantes que interactĆŗan con enzimas colinĆ©rgicas estĆ”n en los organofosforados. Este grupo incluye algunos potentes agentes de la guerra quĆmica. Uno de estos compuestos es el gas nervioso āsarĆnā, que adquirió notoriedad en 1995 despuĆ©s de que un grupo de terroristas libero este gas en el sistema de subterrĆ”neos de Tokio. Los organofosforados pueden ser letales porque inhiben la AChE y hacen que se acumulen acetilcolina en las sinapsis colinĆ©rgicas. Este aumento de la acetilcolina despolariza la cĆ©lula postsinĆ”ptica y la hace refractaria a la liberación posterior de ACh, y asĆ provoca parĆ”lisis neuromuscular y otros efectos . La alta sensibilidad de los insectos a los inhibidores de la AChE convirtió a los organofosforados en insecticidas populares.

FIGURA 2 Metabolismo de la acetilcolina en las terminaciones nerviosas colinĆ©rgicas. La sĆntesis de la acetilcolina a partir de la colina y de la acetilCoA necesita de la colina acetiltransferasa. La acetilCoA deriva del piruvato generado por glucólisis, mientras que la colina es transportada en las terminaciones mediante un cotransportador Na+-dependiente (ChT). La acetilcolina es almacenada en vesĆculas sinĆ”pticas mediante un transportador vesicular (VAChT). DespuĆ©s de la liberación, la acetilcolina es metabolizada rĆ”pidamente por la acetilcolinesterasa y la colina es transportada nuevamente hasta la terminación mediante el cotransportador Na+-dependiente.
Muchas de las acciones postsinĆ”pticas de la acetilcolina estĆ”n mediadas por el receptor colinĆ©rgico nicotĆnico (nAChR), denominado asĆ porque la nicotina, un estimulante del SNC, tambiĆ©n se une a estos receptores. El consumo de nicotina produce cierto grado de euforia, relajación y finalmente adicción, efectos que se cree estĆ”n mediados por los nAChR. Como se describió en el capĆtulo 5, los nAChR son canales catiónicos no selectivos que generan respuestas postsinĆ”pticas excitadoras. Algunas toxinas se unen especĆficamente a los receptores nicotĆnicos y los bloquean. La disponibilidad de estos ligandos altamente especĆficos ā en particular, un componente del veneno de vĆbora llamado āα-bungarotoxinaā- ha proporcionado ionotrópico de receptores de neurotransmisores mejor estudiado, y el descubrimiento de su organización molecular proporciona conocimientos profundos sobre el funcionamiento de los receptores ionotrópicos.
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Los receptores nicotĆnicos son complejos proteicos grandes que consisten en cinco subunidades. En la unión neuromuscular, el nAChR contienen dos subunidades α, cada una de las cuales tiene un sitio de fijación que se une a una sola molĆ©cula de acetilcolina. Ambos sitios de fijación de la ACh deben estar ocupados por el receptor para ser activados, de modo que solo concentraciones relativamente altas de acetilcolina activan estos receptores. Estas subunidades tambiĆ©n se unen a otros ligados, como la nicotina y la α-bungarotoxina. Las subunidades α se combinan hasta con otros cuatro tipos de subunidad: β, Ī“ y γ o ε ā en la relación 2α: 1 β: 1Ī“: 1γ/. Los nAChR neuronales difieren de los del musculo en que carecen de sensibilidad a α-bungarotoxina y solo comprenden dos tipos de subunidades de receptores (α- β), que estĆ”n presentes en una relación 3α:2β.
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Cada subunidad del receptor contiene una región extracelular grande (que, en las subunidades α, contiene el sitio de fijación de la ACh) y cuatro dominios que atraviesan la membrana (Figura 3A). Los dominios transmembrana de las cinco subunidades individuales unidas forman un canal con un poro central que atraviesa la membrana (Figura 3B.C). El ancho de este poro (Figura 3D) es sustancialmente mas grande que el de los poros de los canales iónicos con puerta de voltaje (figura 3-II), lo que es compatible con la capacidad relativamente baja de los nAChR para discriminar entre diferentes cationes En el interior de este poro hay una constricción que puede representar la puerta del receptor. Se cree que la unión de la acetilcolina con las subunidades α produce un cambio de conformación que reorganiza los dominios transmembrana del receptor, que, de este modo, abren la puerta y permiten que los iones difundan a través del poro del canal (Figura 3E).

FIGURA 3 Estructura del receptor nACh. (A) Estructura de la subunidad α del receptor. Cada subunidad atraviesa cuatro veces la membrana; la subunidad α contiene ademĆ”s un sitio de fijación para la acetilcolina en su dominio extracelular. (B) Cinco subunidades se reĆŗnen para formar un receptor colinĆ©rgico nicotĆnico (AChR) completo. (C) Vista del AChR desde la perspectiva de la hendidura sinĆ”ptica. Se aprecia la disposición de las cinco subunidades, donde cada subunidad contribuye con una hĆ©lice transmembrana que forma el poro del canal. (D) Vista transversal del dominio transmembrana del AChR. Los orificios en cualquiera de los extremos del poro del canal son muy grandes, y el poro se estrecha en la puerta del canal. La esfera turquesa indica la dimensión de un ión sodio (0,3 nm de diĆ”metro). (E) Modelo de la compuerta del AChR. La fijación de ACh a sus sitios fijadores sobre las dos subunidades α produce un cambio conformacional en parte del dominio extracelular, que hace que las hĆ©lices formadoras de poros se muevan y abran la puerta del poro. (F) Se reĆŗnen distintas subunidades para formar receptores ionotrópicos de neurotransmisores.

FIGURA 3-II Estructura de un canal del K+ bacteriano simple determinada por cristalografĆa. (A) Estructura de una subunidad del canal, que consiste en los dominios de expansión de la membrana y un asa del poro que se inserta en esta. (B) Disposición tridimensional de cuatro subunidades (cada una de un color diferente) en el interior del poro del canal. (C) La vĆa de permeabilidad del canal de K+ consiste en una cavidad acuosa grande conectada a un filtro de selectividad estrecho. Los dominios helicoidales del canal seƱalan cargas negativas (rojo) hacia esa cavidad, lo que permite que los iones K+ (verde) se deshidraten y luego atraviesen el filtro de selectividad. (De Doyle y cols., 1998).
En resumen, el nACh es un canal iónico con puerta de ligando. La intima asociación de los sitios de fijación de la ACh de este receptor con el poro del canal permite la rĆ”pida respuesta a la ACh caracterĆsticas de estos receptores. Esta disposición general -varias subunidades receptoras que se reĆŗnen para formar un canal iónico con puerta de ligando- es caracterĆstica de todos los receptores ionotrópicos en las sinapsis de acción rĆ”pida, lo que al mismo tiempo explica su importancia en varias enfermedades neuromusculares. En la Figura 3F se resumen las subunidades utilizadas para formar otros tipos de receptores de neurotransmisores ionotrópicos.
NEUROTOXINAS QUE ACTĆAN SOBRE LOS RECEPTORES POSTSINĆPTICOS
Las plantas y los animales venenosos se encuentran ampliamente distribuidos en la naturaleza. Las toxinas que sintetizan han sido utilizadas para distintos fines, que incluyen la caza, la curación, la alternación del sensorio y, de forma mĆ”s recientes, la investigación. Muchas de estas toxinas tienen una acción potente sobre el sistema nervioso y, a menudo, interfieren en la transmision sinĆ”ptica al tener por diana los receptores de los neurotransmisores. Los venenos hallados en algunos organismos contienen un Ćŗnico tipo de toxina, mientras que otros contienen una mezcla de decenas o incluso centenas de toxinas. Dado el papel central de los receptores de la acetilcolina en la meditación de la contracción muscular en las uniones neuromusculares de muchas especies, no es sorprendente que gran cantidad de toxinas naturales interfieran en la transmision en esta sinapsis. De hecho, la clasificación de los receptores de la acetilcolina nicotĆnicos y muscarĆnicos e basa sobre la sensibilidad de estos receptores de la acetilcolina nicotĆnicos y muscarĆnicos, respectivamente. La nicotina deriva de las hojas desecadas de la planta de tabaco nicotina tabacum y la muscarina del hongo rojo venenosos Amanita muscaria. Ambas toxinas son estimulantes que producen nĆ”useas, vómitos, confusión mental y convulsiones. La intoxicación con mascarina tambiĆ©n puede conducir al colapso circulatorio, el coma y la muerte.
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El veneno α-bungarotoxina, uno de los muchos pĆ©ptidos que en conjunto constituyen el veneno de la vĆbora krait rayada, (Figura A), bloquea la transmision en las uniones neuromusculares y es utilizado por la vĆbora para paralizar a su presa. Esta toxina de 74 aminoĆ”cidos bloquea la transmision neuromuscular al unirse de forma irreversible a los receptores de la acetilcolina nicotĆnicos, e impedir asĆ que la ACh abra los canales iónicos postsinĆ”pticos. La parĆ”lisis se produce porque los mĆŗsculos esquelĆ©ticos ya no pueden ser activados por las neuronas motoras.
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Como resultado de su especificidad y de su alta afinidad por los receptores nicotĆnicos, la α-bungarotoxina ha contribuido mucho al conocimiento de las molĆ©culas del receptor de la acetilcolina. Otras toxinas de las vĆboras que bloquean los receptores nicóticos son la α-neurotoxina de la cobra y el pĆ©ptido de la vĆbora de mar erabutoxina. La misma estrategia utilizada por estas vĆboras para paralizar a su presa fue adoptada por los aborĆgenes sudamericanos que empleaban curare, una mezcla de toxinas vegetales de Chondrodendron tomentosum, como veneno en la punta de las flechas para inmovilizar a sus presas. El curare tambiĆ©n bloquea los receptores nicotĆnicos; el agente activo es el alcaloide Ī“- tubocurarina.
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Otra clase interesante de toxinas animales que bloquean selectivamente los receptores de la acetilcolina y otros receptores incluye los pĆ©ptidos producidos por los caracoles cónicos marinos cazadores de peces (Figura B). Estos caracoles coloridos matan a los pequeƱos peces ādisparĆ”ndolesā flechas envenenadas. El veneno contiene cientos de pĆ©ptidos, conocidos como āconotoxinasā, muchas de las cuales estĆ”n dirigidas contra proteĆnas importantes en la transmision sinĆ”ptica. Hay pĆ©ptidos de conotoxina que bloquen los canales de Ca2+ los canales de Na+, los receptores del glutamato y de la acetilcolina. El conjunto de respuestas fisiológicas producidos por estos pĆ©ptidos sirve para inmovilizar a cualquier presa que desafortunadamente se encuentre con el caracol cónico. Muchos otros organismos, incluidos moluscos, corales, gusanos, y ranas, tambiĆ©n utiliza toxinas que contienen bloqueantes especĆficos de receptores de la acetilcolina.
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Otras toxinas naturales poseen efectos que alteran el sensorio o la conducta y, en algunos casos, han sido utilizadas durante miles de aƱos por chamanes y, mas recientemente. Por los mĆ©dicos. Dos ejemplos son las toxinas alcaloides vegetales que bloquean los receptores muscarĆnicos: la atropina de la belladona y la escopolamina del beleƱo. Dado que estas plantas crecen de forma salvaje en muchas partes del mundo, la exposición no es infrecuente y el envenenamiento con cualquiera de las toxinas tambiĆ©n puede ser fatal.
Otra neurotoxina postsinĆ”ptica que, al igual que la nicotina, es utilizada como droga social, se encuentra en las semillas del betel, Area catechu (Figura C). El mascado del betel, si bien se desconoce en los Estados Unidos de AmĆ©rica, es practicado hasta por el 25% de la población de la India, Banglades, Sri Lanka, Malasia y las Filipinas. El Mascado de estas semillas produce euforia causada por la areocolina, un alcaloide agonista de los receptores nicotĆnicos. Al igual que la nicotina, la arecolina es un estimulante del sistema nervioso central que produce dicción. Muchas otras neurotoxinas alteran la transmision en las sinapsis no colinĆ©rgicas. Por ejemplo, los aminoĆ”cidos hallados en algunos hongos, algas, y semillas son potentes agonistas de los receptores del glutamato. Los aminoĆ”cidos excitotóxicos cainato, provenientes del alga roja Digenea simplex y quiscualato, de la semilla de Quisqualis indica son utilizados para separar dos familias de receptores del glutamato de NMDA (vĆ©ase el texto). Otros activadores aminoĆ”cidos neurotóxicos de los receptores de glutamato incluyen acido ibotĆ©nico y Ć”cido acromĆ©lico, hallados ambos en hongos y el domoato, el cual se desarrolla en algas de agua dulce, algas marinas y mejillones. Otro grupo grande de neurotoxinas peptĆdicas bloquea los receptores del glutamato. Estas incluyen las -agatoxinas de la araƱa de redā en embudoā, la NSTX-3 de la araƱa tejedora de esferas, la jorotoxina de la araƱa Joro y la β- filantotoxina del veneno de la avispa, asĆ como muchas toxinas del caracol conico. Todas estas toxinas de las que nos ocupamos hasta ahora se dirigen contra las sinapsis excitadoras. Sin embargo, los receptores del GABA y de la glicina inhibidores no han sido pasados por alto por las exigencias de la supervivencia. La estricnina, un alcaloide extraĆdo de las semillas de Strychnos nux-vomica, es la Ćŗnica droga conocida con acciones especificas sobre la transmision en las sinapsisi glicinergicas. Puesto qe l toxina bloquea los receptores de la glicina, el envenenamiento con estricnina produce hiperactividad en la medula espinal y en el tronco del encĆ©falo, y conduce convulsiones. La estricnina se utiliza desde hace mucho tiempo en el comercio como veneno contra roedores, aunque en la actualidad son mas populares otras alternativas como el anticoagulante cumadina porque son mas seguros para los seres humanos. Las neurotoxinas que bloquean los receptores del GABAA incluye los alcaloides vegetales como bicuculina de la dicentra (DutchmanĀ“sbreeches) ya la picrotoxina de Anamirta cocculus. El dieldrin, un insecticida comercial, tambiĆ©n bloquea espetos receptores. Al igual que la estricnina, estos agentes son estimulantes potentes del sistema nervioso central. El muscimol, una toxina de un hongo que es un potente depresor, asĆ como un alucinógeno, activa los receptores del GABAA. Un anĆ”logo sintĆ©tico del GABA, el baclofeno, es un agonista de los receptores del GABAB que reduce los PPSE en algunas neuronas del tronco del encĆ©falo, y es utilizado clĆnicamente para reducir la frecuencia y la gravedad de los espasmos musculares.
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La guerra quĆmica contra las especies ha dado origen asĆ a un conjunto enorme de molĆ©culas cuyo punto diana son las sinapsis de todo el sistema nervioso. Si bien estas toxinas estĆ”n ideadas para doblegar la transmision sinĆ”ptica normal, tambiĆ©n proporcionan un conjunto de herramientas potentes para comprender los mecanismos postsinĆ”pticos.
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(A)Vibora krait rayada Bungarus multicinctus. (B) Un caracol cónico marino(especie de los Conus) utiliza dardos venenosos para matar a los peces pequeños. (C) Semila de betel, Areca catechu que crece en Malasia.



Una segunda clase de receptores colinĆ©rgicos es activada por la muscarina: un alcaloide venenoso hallado en algunos hongos por lo tanto se denomina Estos receptores son metabotrópicos y median la mayor parte de los efectos de la ACh en el encĆ©falo. Al igual que otros receptores metabotrópicos, los mAChR tienen siete dominios helicoidales que atraviesan la membrana (Figura 4A). La ACh se une en un Ćŗnico sitio de fijación sobre la superficie extracelular del mAChR: este sitio de fijación esta formado por asas que conectan varias de las hĆ©lices transmembrana (Figura 4B). La unión de la acetilcolina en este sitio produce en cambio de conformación que permite a las proteĆnas G unirse al dominio citoplĆ”smico del mAChR (Figura 4A).
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Se conocen cinco subtipos de mAChR (Figura 6.4C) que estĆ”n acoplados a diferentes tipos de proteĆnas G, lo que produce asĆ distintas respuestas postsinĆ”pticas lentas. Los receptores colinĆ©rgicos muscarĆnicos tienen una expresión importante en el estriado y en otras distintas regiones del encĆ©falo anterior, donde activan canales de K+ rectificadores hacia el interior o canales del K+ activados por el Ca2+, los cuales ejercen de este modo una influencia inhibidora sobre los efectos motores mediados por la dopamina. En otras partes del encĆ©falo, como en el hipocampo, los mAChR son excitadores y actĆŗan cerrando los canales del K+ tipo KCNQ. Estos receptores tambiĆ©n se encuentran en los ganglios del sistema nervioso perifĆ©rico. Por Ćŗltimo, los mAChR median las respuestas colinĆ©rgicas perifĆ©ricas de los órganos efectores autónomos como el corazón, el musculo liso y las glĆ”ndulas exocrinas, y son responsables de la inhibición de la frecuencia cardiaca por el nervio vago. Muchos fĆ”rmacos actĆŗan como agonistas o antagonistas de los mAChR; los bloqueantes de los receptores colinĆ©rgicos muscarĆnicos que son Ćŗtiles desde el punto de vista terapĆ©utico incluyen atropina (utilizada para dilatar la pupila), escopolamina (efectiva para prevenir la enfermedad del movimiento) e ipratropio (Ćŗtil para el tratamiento contra el asma).

FIGURA 4 Receptores muscarĆnicos y otros receptores metabotrópicos. (A) Estructura prevista del mAChR M1 humano. Este receptor atraviesa 7 veces la membrana plasmĆ”tica y tiene un dominio citoplasmĆ”tico, que se une a las proteĆnas G y las activa, asĆ como un dominio extracelular que se une a la acetilcolina. (B) Vista de la superficie extracelular del mAChR que muestra la acetilcolina (esferas coloreadas) unida a su sitio de fijación. (C) Variedades de receptores metabotrópicos de los neurotransmisores.
GLUTAMATO
El glutamato es el transmisor mas importante para la función encefÔlica normal. Casi todas las neuronas excitadoras del sistema nervioso central son glutamatérgicas y se estima que mas del 50% de todas las sinapsis encefÔlicas libera este neurotransmisor. Durante el traumatismo encefÔlico, ocurre una liberación excesiva de glutamato que puede producir daño encefÔlico ¨excitotoxico¨ (Recuadro B).
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El glutamato es un aminoĆ”cido no esencial, que no atraviesa la barrera hematoencefĆ”lica y, por lo tanto, debe sintetizarse en las neuronas a partir de precursores locales. El precursor mas prevalente de la sĆntesis del glutamato es la glutamina, que es captada en las terminaciones presinĆ”pticas por el transportador 2 del sistema A (SAT2) y metabolizada luego a glutamato por la enzima mitocondrial glutaminasa (Figura 5). La glucosa metabolizada por las neuronas tambiĆ©n puede ser utilizada para sintetizar glutamato por la transaminación de 2-oxoglutarato, intermediario del ciclo de los Ć”cidos tricarboxilicos (Krebs). El glutamato sintetizado en el citoplasma presinĆ”ptico es empaquetado en vesiculas sinĆ”pticas por los transportadores vesiculares del glutamato (VGLUT). Se han identificado por lo menos tres genes para estos transportadores y diferentes transportadores vesiculares de glutamato participan en el empaquetamiento de glutamato en las vesiculas en diferentes tipos e terminaciones sinĆ”pticas glutamatĆ©rgicas.
Figura 5 La sĆntesis del glutamato y el ciclo entre las neuronas y la glĆa. La acción del glutamato liberado en la hendidura sinĆ”ptica es terminada por la captación en las cĆ©lulas gliales (y las neuronas) circundantes a travĆ©s de los transportadores de aminoĆ”cidos excitadores (EAAT). En el interior de las cĆ©lulas gliales, el glutamato es convertido en glutamina por la glutamina sintetasa y liberado por las cĆ©lulas gliales a travĆ©s del transportadorSN1.
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La glutamina es captada en las terminaciones nerviosas a travƩs de transportadores SAT2 y convertida nuevamente en glutamato es cargado en las vesiculas sinƔpticas a travƩs de transportadores vesiculares de glutamato (VGLUT) para completar el ciclo.

Una vez liberado, el glutamato es eliminado de la hendidura sinÔptica por los transportadores de aminoÔcidos excitadores (EAATS). Estos transportadores representan una familia de cinco cotransportadores de glutamato Na+- dependientes diferentes. Algunos transportadores de aminoÔcidos excitadores estÔn presentes en las células gliales y otros en las terminaciones presinÔpticas. El glutamato transportado en las células gliales por medio de los transportadores e aminoÔcidos excitadores es convertido en glutamina por las enzimas glutaminasintetasa. La glutamina es transportada luego hacia el exterior de las células gliales por un transportador diferente, el transportador 1 del sistema N (SN1), y transportado en las terminaciones nerviosas por medio del SAT2. Esta secuencia global de acontecimientos se denomina ciclo de glutamato-glutamina (véase la fig. 5). este ciclo permite que tanto células gliales como terminaciones presinÔpticas cooperen para mantener un aporte suficiente de glutamato para la transmision sinÔptica y terminar la acción postsinÔptica del glutamato.
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Existen varios tipos de receptores ionotrópicos de glutamato (véase Fig. 3F). Los receptores de AMPA, los receptores de NMDA y los receptores de cainato se denominan según los agonistas que los activan: AMPA (α-amino-3-hidroxil-5-metil-4-isoxazol-propionato), NMDA (N-metil-D-aspartato) y Ôcido cainato respectivamente. Todos estos receptores son canales catiónicos con puerta de glutamato que permiten el pasaje de Na+ y K+, de modo similar a los NAChR. Por ello, la activación de los receptores de AMPA, cainato y NMDA siempre produce respuestas postsinÔpticas excitadoras.
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La mayorĆa de las sinapsis centrales posee tanto receptores de AMPA como NMDA. A menudo, se utilizan fĆ”rmacos antagonistas que bloquean selectivamente estos receptores para identificar las respuestas sinĆ”pticas mediadas por cada tipo de receptor. Estos experimentos muestran que los PPSE producidos por los receptores de NMDA son mas lentos y duran mĆ”s que los producidos por los receptores de AMPA (Figura 6A). Los PPSE generados por los receptores de AMPA habitualmente son mucho mas grandes que los producidos por los otros tipos de receptores ionotrópicos del glutamato, de modo que los receptores de AMPA representan los mediadores primarios de la transmision excitadora en el encĆ©falo. Las funciones fisiológicas de los receptores del cainato no estĆ”n tan bien definidas; en algunos casos, estos receptores se encuentran en las terminaciones presinĆ”pticas y sirven como mecanismos de retroalimentación para regular la liberación del glutamato. Cuando se encuentran sobre las cĆ©lulas postsinĆ”pticas, los receptores del cainato generan PPSE, que se elevan rĆ”pidamente, pero disminuyen mĆ”s lentamente que los mediados por los receptores de AMPA (Figura 6B).
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Los receptores NMDA tienen propiedades fisiológicas que los separan de los otros receptores ionotrópicos de glutamato. Tal vez el hecho mĆ”s importante sea que el poro del canal del receptor de NMDA permite el ingreso de CA2+ ademĆ”s de Na+ y de NMDA aumentan la concentración de Ca2+ en el interior de la neurona postsinĆ”ptica, y el Ca2+ actĆŗa entonces como segundo mensajero para activar las cascadas de seƱalización intracelulares. Otra propiedad clave es que el Mg2+ fuera del poro (Figura 6). Esto implica una dependencia peculiar del voltaje al flujo desde la corriente a travĆ©s del receptor (lĆnea roja en la Figura 6D); la eliminación de MG2+ extra celular evita el comportamiento (lĆnea azul), lo que demuestra que el MG2+ confiere la dependencia del voltaje a causa de esta propiedad, los receptores de NMDA dejan pasar cationes (principalmente Ca2+) solo cuando el potencial de la membrana postsinĆ”ptico se encuentra despolarizado, como durante la activación de aferencias excitadoras fuentes o durante la descarga del potencial de acción en la cĆ©lula postsinĆ”ptica. En este requerimiento de la presencia coincidente tanto del glutamato como la de la despolarización postsinĆ”ptica para abrir los receptores de NMDA es ampliamente considerado subyacente a ciertas formas de almacenamiento de la información sinĆ”ptica, como la plasticidad sinĆ”ptica a largo plazo. Otra caracterĆstica poco habitual es que la apertura de la puerta de los receptores de NMDA requiere un coagonista: el aminoĆ”cido glicina, que esta presente en el medioambiente extracelular del encĆ©falo.
Al igual que otros ionotrópicos, los receptores de AMPA estĆ”n compuestos por mĆŗltiples subunidades. Las cuatro subunidades diferentes del receptor de AMPA se designan de GluA1 a GluA4 (vĆ©ase Fig. 3F). Cada subunidad tiene varios dominios diferentes, que incluye un dominio extracelular para fijar el ligando que es responsable de la fijación de ligando, y un dominio transmembrana que forma parte del canal iónico (Figura 7A). Estas subunidades estĆ”n organizadas en la estructura tetramerica que se muestra en las Figuras 7B-D. Al contrario de los nAChR, la estructura extracelular de los receptores de AMP es asimĆ©tricas y, por lo tanto, se ve diferente cuando se visualiza desde las superficies frontal y lateral (Figura 7B, C). El receptor de AMPA tiene forma de Y (Figura 7B), y los dominios extracelulares grades de las subunidades se estrechan hacia abajo a medida que el receptor atraviesa la membrana plasmĆ”tica (Figura 7D). Los dominios extracelulares para fijar el ligando tienen una forma caracterĆstica en āconcha de almejaā, donde el glutamato y otros ligados se unen en el interior de la apertura de la concha (circulo de la Figura 7C). El dominio transmembrana consiste en unas hĆ©lices que forman tanto el poro del canal como una puerta que ocluye el poro cuando el glutamato no esta unido al receptor. La unión del glutamato hace que la estructura de la concha se ācierreā; este movimiento hace entonces que las hĆ©lices el interior del dominio transmembrana se muevan y abran asĆ el poro del canal (Figura 7E).

FIGURA 6 Respuestas postsinÔpticas mediadas por los receptores del glutamato ionotrópicos. (A) Contribuciones de los receptores del AMPA y del NMDA a los PPSE en una sinapsis entre una célula piramidal presinÔptica y una interneurona postsinÔptica en la corteza visual. El bloqueo de los receptores del NMDA pone en evidencia un PPSE grande y rÔpido mediado por los receptores del AMPA, mientras que el bloqueo de estos últimos pone en evidencia un componente mÔs lento del PPSE mediado por los receptores del NMDA. (B) Contribuciones de los receptores del AMPA y del cainato a los PPSE en miniatura en las sinapsis excitadoras formadas entre las fibras musgosas y las células piramidales CA3 en el hipocampo. Los antagonistas farmacológicos muestran que el componente de los PPSE mediado por los receptores del AMPA es mÔs grande y mÔs rÔpido que el mediado por los receptores del cainato. (C) Bloqueo dependiente del voltaje del poro del receptor del NMDA por Mg2+. En potenciales hiperpolarizados, el Mg2+ reside en el interior del poro del canal y lo bloquea (izquierda). La despolarización del potencial de membrana empuja el Mg2+ fuera del poro, de modo que la corriente puede fluir a través de los receptores de los NMDA activados por glutamato. En presencia de Mg2+ (rojo), el bloqueo del Mg2+ del poro del canal impide el flujo de corriente en los potenciales de membrana hiperpolarizados. Si se elimina el Mg2+ extracelular, no hay bloqueo del poro del canal.

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FIGURA 7 Estructura del receptor del AMPA. (A) Estructura de dominio de una subunidad del receptor del AMPA. La parte mĆ”s grande de cada subunidad es extracelular y consiste en dos dominios: el dominio aminoĆ”cido (ATD) y el dominio de fijación del ligando (LBD). AdemĆ”s, el dominio transmembrana (TMD) forma parte del poro del canal iónico, y un dominio carboxiterminal (CTD) conecta el receptor con las proteĆnas intracelulares. (B-D) Estructura cristalogrĆ”fica del receptor del AMPA. Cada una de las cuatro subunidades estĆ” indicada en un color diferente. (B) Desde esta perspectiva, se aprecia la forma en Y del receptor del AMPA. (C) DespuĆ©s de rotar 90 grados el receptor, se observan las dimensiones asimĆ©tricas. Se aprecia un dominio de fijación del ligando que estĆ” ocupado por un fĆ”rmaco antagonista (en cĆrculos). (D) Las vistas transversales del receptor del AMPA en dos posiciones diferentes (flechas grises) muestran las relaciones espaciales entre las subunidades y tambiĆ©n demuestran los cambios en la forma que ocurren a lo largo del receptor. (E) Modelo para la apertura con puerta del receptor del AMPA por el glutamato. Se muestra el dominio transmembrana (hĆ©lices azules) y parte del dominio fijador de ligando extracelular. La fijación del glutamato cierra la estructura en forma de concha de almeja del dominio fijador del ligando, lo que conduce al movimiento de las hĆ©lices de la puerta (flechas laterales) que abre el poro del canal. (F) Modelo de la estructura de un receptor del NMDA que consiste en las subunidades GluN1 y GluN2A. El dominio fijador de ligando de GluN2A se une al glutamato, mientras que el dominio fijador de ligando de GluN1 se une a la coagonista, la glicina.
Recuadro "B" MIASTENIA GRAVE: UNA ENFERMEDAD AUTOINMUNITARIA DE LAS SINAPSIS NEUROMUISCULARES
La miastenia grave, enfermedad que interfiere en la transmision entre las neuronas motoras y las fibras del musculo esquelĆ©tico, afecta aproximadamente a 1 de cada 200 000 personas. Descrita originalmente por Thomas Willis en 1685, la caracterĆstica de esta enfermedad es la debilidad muscular, sobre todo, durante la actividad sostenida (Figura A). Si bien la evolución es variable, la miastenia afecta comĆŗnmente los mĆŗsculos que controlan los parpados (da por resultado la caĆda del parpado o ptosis) y los movimientos oculares (da por resultado la visión doble o la diplopĆa). Otros puntos diana frecuentes de la enfermedad son los mĆŗsculos que controlan la expresión facial, la masticación, la deglución y la palabra.
Un indicio importante de la causa de la miastenia grave provino de la observación clĆnica de que la debilidad muscular mejora tras el tratamiento con inhibidores de la acetilcolinesterasa, la enzima que normalmente degrada la acetilcolina en la unión neuromuscular (vĆ©ase la Fig. A). Algunos estudios del musculo obtenidos por biopsia de pacientes miastĆ©nicos mostraron que tanto los potenciales de la placa terminan (PPT) como los potenciales de la placa terminal en miniatura (PPTM) son muchos mĆ”s pequeƱos que normal (Figura B). Ya tanto la frecuencia de los PPTM como el contenido cuĆ”ntico de los PPT SON NORMALES, AL PARECER LA MIASTENIA GRAVE COMPRENDE UN TRASTORNO DE LAS CELULAS musculares postsinĆ”pticas. En efecto, la microscopĆa electrónica muestra que la estructura de las uniones neuromusculares esta alterada; los cambios incluyen ensanchamiento de la hendidura sinĆ”ptica y reducción aparente en la cantidad de receptores de la acetilcolina en la membrana postsinĆ”ptica. Una observación fortuita condujo al descubrimiento de la causa subyacente de estos cambios a comienzos de la dĆ©cada de 1970. Jim Patrick y Jon Lindstrom, que trabajaban entonces en el Salk Institute, intentaban obtener anticuerpos contra los receptores de la acetilcolina nicotĆnicos inmunizando conejos con los receptores. Inesperadamente los conejos inmunizados desarrollaron debilidad muscular, que mejoro despuĆ©s del tratamiento con inhibidores de la acetilcolinesterasa. La investigación posterior mostro que la sangre de los pacientes miastĆ©nicos contiene anticuerpos dirigidos contra el receptor de la acetilcolina y que estos anticuerpos estĆ”n presentes en las sinapsis neuromusculares. La eliminación de los anticuerpos mediante plasmafĆ©resis mejora la debilidad. Finalmente, la inyección de suero de pacientes miastĆ©nicos en ratones produce efectos miastĆ©nicos (porque el suero transporta anticuerpos circulantes).
Estos hallazgos indican que la miastenia grave es una enfermedad autoinmunitaria dirigida contra los receptores de la acetilcolina nicotĆnicos. La respuesta inmunitaria reduce la cantidad de receptores funcionales en la unión neuromuscular y, finalmente, los destruye disminuyendo la eficiencia de la transmision sinĆ”ptica. La debilidad muscular se desarrolla por que las neuronas motoras son menos capaces de excitar a las cĆ©lulas musculares postsinĆ”pticas. Esta secuencia causal tambiĆ©n explica porque los inhibidores de la colinesterasa alivian los sĆntomas.
Los inhibidores aumentan la concentración de acetilcolina en la hendidura sinĆ”ptica, los que permite una activación mĆ”s eficaz de los receptores postsinĆ”pticos que aĆŗn no han sido destruidos por el sistema inmunitario. A pesar de todos estos hallazgos, todavĆa no estĆ” claro que es lo que lleva al sistema inmunitario a producir una respuesta autoinmunitaria contra los receptores de la acetilcolina.
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āLa miastenia grave reduce la eficiencia la eficiencia de la transmision neuromuscular. (A) Los electromiogramas muestran respuestas musculares obtenidas por la estimulación de los nervios motores. En los individuos normales, cada estimulo de una sucesión provoca la misma respuesta contrĆ”ctil. Por el contrario, la transmision se fatiga rĆ”pidamente en los pacientes miastĆ©nicos, pero puede ser restablecida parcialmente administrando al inhibidor de la colinesterasa neostigmina. (8) Distribución de las amplitudes de los potenciales de la placa terminal en miniatura (PPTM) en las fibras musculares de los pacientes miastĆ©nicos y en controles. El tamaƱo mas pequeƱo de los PPTM en los miastĆ©nicos se debe a una cantidad disminuida de receptores postsinĆ”pticos.
Los receptores de NMDA tambiĆ©n son conjuntos tetramĆ©ricos de subunidades. Existen tres grupos de subunidades del receptor de NMDA (GluN1, GluN2 Y GluN3), con un total de siete tipos diferentes de subunidades (vĆ©ase Fig., 6.3F). Mientras las subunidades GluN2 fijan el glutamato, las subunidades GluN1 y GluN3 fijan la glicina. Los tetrĆ”meros del receptor de NMDA tĆpicamente estĆ”n compuestos por dos subunidades quĆ© fijan glutamato (GƱuN2) y dos subunidades que fijan glicina (GluN1). En algunos casos, la GluN3 reemplaza algunas subunidades GluN2. Esta mezcla de subunidades asegura que el receptor se una tanto al glutamato liberado de las terminaciones presinĆ”pticas como al coagonista glicina del ambiente. Se cree que las subunidades del receptor de NMDA forman una estructura que se asemeje mucho a los receptores de AMPA (Figura 7F).
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AdemĆ”s de estos receptores ionotrópicos del glutamato, hay tres tipos de receptores del glutamato metabotrópicos (mGluR) (vĆ©ase Fig. 4C). Estos receptores, que modulan de manera indirecta los canales iónicos postsinĆ”pticos, difieren de los ionotrópicos en su acoplamiento a las vĆas de transducción de seƱales intracelulares y en su sensibilidad a los agentes farmacológicos. La activación de muchos de estos receptores conduce a la inhibición de los canales postsinĆ”pticos del Ca2+ y del Na+. A diferencia de los receptores glumatatergicos ionotrópicos excitadores, los mGluR producen respuestas postsinĆ”pticas ms lentas que pueden excitar o inhibir las cĆ©lulas postsinĆ”pticas. En consecuencia, los papeles fisiológicos de los mGluR producen respuestas postsinĆ”pticas mas lentas que pueden excitar o inhibir las cĆ©lulas postsinĆ”pticas. En consecuencia, los papeles fisiológicos de los MGluR son muy variados. Aunque no se conoce de modo completo la estructura de los mGluR, se sabe que sus dominios que fijan glutamato son muy similares a los dominios con forma de concha que fijan los ligados en los receptores ionotrópicos del glutamato. (vĆ©ase la Figura 7 A,B). Se cree que la organización general de los mGluR es muy similar a la de otros receptores metabotrópicos, como el mAChR (vĆ©ase la Figura 6.4A)-es decir, siete dominios helicoidales que atraviesan la membrana y conectan el dominio extracelular de fijación del ligando al dominio intracelular que activa las proteĆnas G-.
EXITOTOXICIDAD EN LA LESIĆN CEFĆLICA AGUDA
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La excitotoxicidad se refiere a la capacidad del glutamato y de los compuestos afines para destruir neuronas a través de la transmision sinÔptica prolongada. Normalmente, la concentración de glutamato liberado en la hendidura sinÔptica se elev hasta niveles altos (aproximadamente, 1 mM), pero se mantienen esta concentración solo durante algunos milisegundos. Si se acumulan concentraciones anormalmente elevadas en la hendidura, la activación excesiva de los receptores neuronales del glutamato puede, literalmente, excitar a las neuronas hasta producir la muerte.
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El fenómeno de la excitotocidad fue descubierto en 1957, cuando D.R. Lucas y J.P. Newhouse observaron de manera accidental que, si se alimenta a ratones lactantes con glutamato de sodio, se destruyen las neuronas de la retina. Alrededor de una dĆ©cada despuĆ©s, J. Olney en la Washington University amplio este descubrimiento al demostrar que, en el encĆ©falo, se desarrollan regiones de perdida neuronal inducida por el glutamato. El daƱo esta limitado evidentemente a las cĆ©lulas postsinĆ”pticas ālas dendritas de las neuronas diana estaban groseramente tumefactas-, mientras que las terminaciones presinĆ”pticas estaban conservadas. Olney tambiĆ©n examino la potencia relativa de los anĆ”logos del glutamato y observo que sus acciones neurotóxicas corrĆan paralelas a su capacidad para activar los receptores postsinĆ”pticos del glutamato. AdemĆ”s, los antagonistas de los receptores del glutamato destruyen las neuronas por un mecanismo similar a la transmision en las sinapsis glutamatergicas excitadoras, y acuƱo el termino excito toxico para referirse a este efecto.
Las pruebas de que la excitotocidad es una causa importante de daƱo neuronal despuĆ©s de la lesión encefĆ”lica se obtuvieron fundamentalmente del estudio de las consecuencias de la reducción del flujo sanguĆneo. La causa mĆ”s frecuente de reducción del flujo sanguĆneo encefalico (isquemia) es la oclusión de un vaso sanguĆneo cerebral (es decir, un accidente cerebrovascular; vĆ©ase en Recuadro B del ApĆ©ndice). La idea de que la actividad sinĆ”ptica excesiva contribuye a la lesión isquĆ©mica surgió de la observación de que as concentraciones del glutamato y aspartato en el espacio extracelular que rodea a las neuronas aumenta durante la isquemia. AdemĆ”s, la microinyección de antagonistas de los receptores de glutamato en animales de experimentación protege a las neuronas del daƱo inducido por la esquimia. En conjunto, estos hallazgos sugieren que la acumulación extracelular de glutamato durante la esquimia activa de manera excesiva los receptores de glutamato, y que, de alguna forma, esto desencadena una cadena de acontecimientos que conduce a la muerte neuronal. Presumiblemente, la disminución del aporte de oxĆgeno y glucosa eleva los niveles extracelulares de glutamato al hacer mĆ”s lenta la eliminación de glutamato dependiente de energĆa de la sinapsis.
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En la actualidad, los mecanismos excitotonicos han sido involucrados en otras formas agudas de lesión neuronal, que incluyen hipoglucemia, lesión traumĆ”tica y convulsiones intensas repetidas (denominadas estado de mal epilĆ©ptico). Por lo tanto, el conocimiento de la excitotoxicidad tiene importantes consecuencias en el tratamiento contra distintos trastornes neurológicos. Por ejemplo, el bloqueo de los receptores de glutamato podrĆa, en principio, proteger a las neuronas del daƱo debido a un accidente cerebrovascular, traumatismo u otras causas. Lamentablemente, los ensayos clĆnicos de antagonistas de los receptores de glutamato no han permitido mejorar mucho el resultado del accidente cerebrovascular. Es probable que la ineficacia de este tratamiento muy lógico se deba a varios factores uno de los cuales es el desarrollo de una lesión de excitotoxicas sustancia muy poco despuĆ©s de la isquemia, antes de la iniciación tĆpica de tratamiento. TambiĆ©n es probable que la excitotoxica sea solamente uno de los varios mecanismos por los cuales la isquemia daƱa las neuronas; otra causa podrĆa ser el daƱo secundario a la inflamación. Con todo, las intervenciones farmacológicas dirigidas contra todos estos mecanismos se muestran muy promisorias para minimizar la lesión encefĆ”lica despuĆ©s de un accidente cerebrovascular y otras causas.
EL GABA Y la glicina
La mayorĆa de las sinapsis inhibitorias en el encĆ©falo o en la mĆ©dula espinal emplea el Ć”cido γ-aminobutĆrico o la glicina como neurotransmisores. Al igual que el glutamato, el GABA fue identificado en el tejido encefĆ”lico durante la dĆ©cada de 1950. Los detalles de su sĆntesis y degradación, fueron descubiertos poco despuĆ©s gracias a las investigaciones de Ernest Florey y Eugene Roberts. En la misma Ć©poca, David Curtid y Jefrey Watkins mostraron por primera vez que el GABA puede inhibir la capacidad de las neuronas de los mamĆferos para disparar potenciales de acción. Los resultados posteriores de Edward Kravitz y Cols, establecieron que el GABA es unneurotransmisor inhibidor en la sinapsis neuromusculares de la langosta. En la actualidad se sabe que hasta un tercio de las sinapsis del encĆ©falo, utiliza el GABA como neurotransmisor inhibidor. El GABA se halla mĆ”s comunmente en las interneuronas del circuito local, aunque las cĆ©lulas de Purkinje del cerebro brindan un ejemplo de neuronas de proyección GABAĆ©rgicas.1
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El precursos predominante en la sĆntesis del GABA es la glucosa, que es metabolizada a glutamato por las enzimas del ciclo de los Ć”cidos tricarboxĆlicos. (El piruvato y el gltamato tambiĆ©n pueden actuar como precursosres del GABA.) La enzima acido glutĆ”mico descarboxilasa (GAD), la cual se encuentra casi exclusivamente en las neuronas GABAergicas, cataliza la conversión del glutamato a GABA (Figura 8A) Las enzimas requiere un cofactor, el fosfato de piridoxal, para realizar su actividad. Como el fosfato de piridoxal, para realizar su actividad. Como el fosfato de piridoxal deriva de la vitamina B6, una deficiencia de esta vitamina en la dieta puede conducir a una reducción de la sĆntesis del GABA. La importancia de este hecho quedo aclarada tras relacionar una trĆ”gica serie de muertes de lactantes con la omisión de vitamina B6 en las fórmulas para su alimentación. La falta de vitamina B6 redujo mucho el contenido de GABA del encĆ©falo, y la perdida posterior de inhibición sinĆ”ptica produjo convulsiones que, en algunos casos, fueron fatales. Una vez sintetizado el GABA, es transportado hacia las vesiculas sinĆ”pticas a travĆ©s del transportador vesicular de aminoĆ”cidos inhibidores (vesicular inhibitory amino acid transporter, VIAAT).
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El mecanismo de eliminación del GABA es similar al del glutamato: tanto las neuronas como las cĆ©lulas gliales contienen cotransportadores de Na+- dependientes de alta afinidad para el GABA. Estos c0ontrasportadores se denominan āGATā, y se han identificado varias formas. La mayor parte del GABA es convertida finalmente en succinato, el cual es metabolizado ademĆ”s en el ciclo de los Ć”cidos tricarboxilicos, que media la sintesis del ATP celular. Se requieren dos enzimas mitocondriales para su degradación: la GABA transaminasa y la succĆnico semialdehido deshidrogenasa. TambiĆ©n existen otras vĆas para la degradación del GABA, la mas notable de estas conduce a la producción de γ-hidoxibutirato, un derivado del GABA que fue utilizado como droga ādate rapeā (drogas que facilitan el abuso sexual en las citas). La administración oral de γ-hidroxibutirato puede producir euforia, dĆ©ficit de memoria e incontinencia. Presumiblemente, estos efectos surgen por acción sobre las sinapsis GABAergicas en el sistema nervioso central.

FIGURA 8. SĆntesis, liberación y recaptación de los neurotransmisores inhibidores del GABA y de la glicina.
(A) El GABA es sintetizado a partir del glutamato por la enzima acido glutĆ”mica descarboxilasa (GAT), la cual requiere fosfato de piridoxal. (B) La glicina puede ser sintetizada por algunas vĆas metabólicas; en el encĆ©falo, la principal precursora es la serina. Los transportadores de alta afinidad terminan las acciones de estos transmisores y devuelven GABA o glicina hacia las terminaciones sinĆ”pticas para reutilizarlos; ambos transmisores son cargados en las vesiculas sinĆ”pticas mediante el transportador vesicular de aminoĆ”cidos inhibidores (VIATT).
La inhibición de la degradación del GABA produce un aumento del contenido tisular de GABA y un incremento de la actividad inhibidora sinÔptica.
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La sinapsis GABAergicas emplean tres tipos de receptores postsinÔpticos denominados GABA, GABAB y GABAC. Los GABAA y GABAC son receptores ionotrópicos, mientras que el GABAB es metabotrópico. Al igual que otris receptores ionotrópicos, GABAA y GABAC son parÔmetros reunidos a partir de una combinación de muchos tipos de subunidades (véase Fig 3F). Como consecuencia de esta diversidad de subunidades, la composición y la función de los receptores del GABAA difieren mucho entre los tipos neuronales. Aunque aun no se ha resuelto la estructura de los receptores del GABAA, probable que su estructura sea similar a los nAChR (véase la Figura 3).
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Los receptores ionotrópicos del GABA son canales iónicos con puerta de GABA, y EL CI es el principal ion permeable bajo condiciones fisiológicas. El potencial de reversión para el CI es mas negativo que el umbral para la descarga neuronal debido a la acción del cotransportador K+/CI-. Por lo tanto, la activación de los receptores GABAergicos produce el influjo de CI- con carga negativa que inhibe las cĆ©lulas postsinĆ”pticas (Figura 9B). En los casos en que la concentración postsinĆ”ptica del CI- es elevada ā por ejemplo, en las neuronas en desarrollo-, los receptores del GABA pueden excitar a sus puntos diana postsinĆ”pticos (Recuadro D).
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Los fĆ”rmacos que actĆŗan como agonistas o moduladores de los receptores del GABA, como los benzodiacepinas y los barbitĆŗricos, se utilizan clĆnicamente para tratamiento de la epilepsia y los sedantes y anestĆ©sicos eficaces. Todos los sitios de unión para el GABA, los barbitĆŗricos, los corticosteroides y la picrotoxina se encuentran en el interior del dominio del poro del canal (Figura 9B). Otro sitio, llamado āsitio de fijación de las benzodiacepinasā, se ubican en el exterior del poro y modula la actividad del canal. Las benzodiacepinas, como diazepam (Valium) y clordiazepoxido (Librium) son fĆ”rmacos que reducen la ansiedad y aumentan la transmision GABAergica al unirse a las subunidades α y β de algunos receptores GABAergicos y se utilizan, desde el punto de vista terapĆ©utico, para la anestesia y el control de la epilepsia. Otra sustancia que puede alterar la actividad de los circuitos inhibidores mediados por el GABA es el alcohol: al menos algunos aspectos del comportamiento del bebedor son causados por las alteraciones mediadas por el alcohol sobre los receptores ionotrópicos del GABA.
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Los receptores metabotrópicos del GABAB tambiĆ©n se encuentran distribuidos de modo amplio en el encĆ©falo. Al igual que los receptores ionotrópicos del GABA, los receptores del GABAB se debe, a menudo, a la activación de los canales del K+. Un segundo mecanismo para la inhibición mediada por el GABAB es el bloqueo de los canales del Ca2+, que tambiĆ©n hiperpolariza las cĆ©lulas postsinĆ”pticas. Se cree que la estructura de los receptores del GABAB es similar a la de los otros receptores metabotrópicos, aunque los receptores del GABAB parecen reunirse como heterodĆmeros de subunidades B1 y B2.
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La distribución del aminoÔcido neutro glicina en el sistema nervioso central es mas localizada que la del GABA. Aproximadamente el 50% de las sinapsis inhibidoras en la medula espinal utiliza glicina; la mayor parte de las otras sinapsis inhibidoras utiliza GABA. La glicina es sintetizada a partir de la serina por la isoforma mitocondrial de serina hidroximetiltransferasa (véase Fig. 8B) y es transportada hacia las vesiculas sinÔpticas por medio del mismo transportador vesicular de aminoÔcidos inhibidores que carga GABA en las vesiculas. Una vez liberada de la célula presinÔptica, la glicina es rÔpidamente eliminada de la hendidura sinÔptica por los transportadores de glicina en la membrana plasmÔtica. Las mutaciones en los genes que codifican algunas de estos transportadores conducen a hiperglicemia, enfermedad neonatal devastadora caracterizada por letargia, convulsiones y retardo mental.
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Los receptores de la glicina también son canales del CI- con puerta de ligando y su estructura general imita a la de los receptores del GABAA. Los receptores de glicina son pentÔmeros que consisten en mezclas de los cuatro tipos de subunidades α., junto con la subunidad β accesoria (véase Fig. 3F). La estricnina produce un bloqueo potente sobre los receptores de glicina, lo cual puede explicar las propiedades toxicas de ese alcaloide vegetal.

FIGURA 9 Receptores ionotrópicos del GABA. (A) Los receptores ionotrópicos del GABA contienen dos sitios de fijación para el GABA y muchos sitios que se unen a los fĆ”rmacos y modulan estos receptores. Los iones cloruro (esferas verdes) fluyen a travĆ©s del poro formado en el centro del receptor; dependiendo del gradiente electroquĆmico del cloruro, el flujo neto de cloruro puede dirigirse hacia el interior o el exterior de la cĆ©lula. (B) La estimulación de una interneurona GABAĆ©rgica presinĆ”ptica, en el momento indicado por la flecha, produce una inhibición transitoria del disparo del potencial de acción en su blanco postsinĆ”ptico. Esta respuesta inhibidora es causada por la activación de los receptores postsinĆ”pticos del GABAA.
FIGURA 10 Ruta biosintĆ©tica para los neurotransmisores de las catecolaminas. El aminoĆ”cido tirosina es el precursor de las tres catecolaminas. El primer paso en esta vĆa de reacciones, catalizada por la tirosina hidroxilasa, es limitante de la velocidad.

Acciones excitadoras del GABA en el encƩfalo.
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Aunque el GABA normalmente funciona como un neurotransmisor excitador en el encĆ©falo maduro, en el encĆ©falo en desarrollo excita a sus cĆ©lulas diana. Esta inversión notable de la acción surge de los cambios evolutivos en la homeostasis del CI- intracelular. Los mecanismos involucrados en este cambio fueron estudiados mas extensamente en neuronas corticales. En las neuronas jóvenes, la concentración intracelular CI- esta controlada principalmente por el cotransportador de Na+/K+/CI-, que bombea cloro hacia el interior de las neuronas y produce una concentración intracelular elevada de CI- fuera de las neuronas y descienden su concentración intracelular. Estos desplazamientos en la homeostasis del CI- pueden hacer que su concentración intracelular caiga varias veces en la primera o dos primeras semanas de desarrollo posnatal. Como los receptores ionotrópicos del GABA son canales impermeables al CI-, el flujo de iones a travĆ©s de estos receptores varĆa segĆŗn la fuerza impulsora electromagnĆ©tica sobre el CI-. En las neuronas jóvenes, donde la concentración intracelular del CI- es alta, el ECI es mas positivo que el potencial de reposo. En consecuencia, el GABA despolariza estas neuronas. AdemĆ”s, el ECI a menudo es mas positivo que el umbral, de modo que el GABA puede excitar estas neuronas para que disparen potenciales de acción. Como se describe en el texto, la menor concentración intracelular del CI- de las neuronas maduras hace que el Eci sea mas negativo que el umbral del potencial de acción (y, a menudo, mas negativo que el potencial de reposo), lo que conduce a respuestas inhibidoras el Ć”cido γ-aminibutirico.
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ĀæPor quĆ© sufre el GABA este cambio en sus acciones postsinĆ”pticas? Aunque la lógica de este fenómeno todavĆa no es completamente clara, al parecer las respuestas despolarizantes al GABA producen actividad elĆ©ctrica que controla la proliferación, migración crecimiento y maduración de las neuronas, y determina la conectividad sinĆ”ptica. Una vez que estos procesos del desarrollo completaron, el circuito nervioso resultante requiere la transmision inhibidora que tambiĆ©n puede ser provista por el acido γ-aminobutirico. Se necesitan nuevas investigaciones para apreciar el significado completo de las acciones excitadoras del GABA, asĆ como para comprender los mecanismos subyacentes a la expresión del cotransportador K+/CI-, los cuales hacen finalizar la breve carrera del GABA como neurotransmisor excitador.

AMINAS BIĆGENAS
Los transmisores aminas biógenas regulan muchas funciones encefĆ”licas y tambiĆ©n se encuentran en estado activo en el sistema nervioso perifĆ©rico. Como las animas biógenas estĆ”n implicadas en una gama tan amplia de comportamientos (que varĆan desde funciones homeostĆ”ticas centrales hasta fenómenos cognitivos como la atención), no es sorprendente que los defectos en la función de las aminas biógenas estĆ©n implicados en la mayorĆa de los trastornos psiquiĆ”tricos. La farmacobiologĆa de las sinapsis aminergicas tiene una importancia critica para la psicoterapia, y los fĆ”rmacos que afectan la sĆntesis, la unión a los receptores o el catabolismo de estos neurotransmisores son algunos de los agentes mas importantes en el arsenal con que cuenta la farmacologĆa moderna. Muchas drogas de abuso tambiĆ©n actĆŗan sobre las vĆas de las animas biógenas.
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Existen cinco aminas biógenas neurotransmisoras bien definidas: las tres catecolaminas-dopamina, noradrenalina (norepinefrina) y adrenalina (epinefrina)-, histamina y serotonina (vĆ©ase la fig. 1). Todas las catecolaminas (llamadas asĆ porque comparten la porción catecol) derivan de un precursor comĆŗn, el aminoĆ”cido tirosina (Figura 6.10). El primer paso en la sĆntesis de las catecolaminas es canalizado por la tirosina hidroxilasa en una reacción que requiere oxigeno como cosustrato y tetrahidrobiopterina como cofactor para sintetizar dihidroxifenilalanina (DOPA). La histamina y serotonina son sintetizadas a travĆ©s de otras vĆas como se describe mĆ”s adelante.
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La dopamina esta presente en varias regiones encefĆ”licas (Figura 11A), aunque la principal Ć”rea del encĆ©falo que contiene dopamina es el cuerpo estriado, que recibe las principales aferencias de la sustancia nigra y desempeƱa un papel esencial en la coordinación de los movimientos corporales. En la enfermedad de Parkinson, por ejemplo, las neuronas dopaminĆ©rgicas de la sustancia nigra degeneran, lo que conduce a una disfunción motora caracterĆstica. TambiĆ©n se cree que la dopamina estĆ” involucrada en la motivación la recompensa y el refuerzo, y muchas drogas de abuso funcionan afectando las sinapsis dopaminĆ©rgicas en el SNC. AdemĆ”s de estas funciones en el SNC, la dopamina tambiĆ©n desempeƱa otras funciones poco conocidas en algunos ganglios simpĆ”ticos.



Figura 11 Distribución en el encéfalo humano de las neuronas que contienen los neurotransmisores de las catecolaminas.
Se muestran las neuronas y sus proyecciones (flechas) que contienen los neurotransmisores de las catecolaminas. Las flechas curvas a lo largo del perĆmetro de la corteza indican la inervación de las regiones corticales laterales que se muestran en este plano medio sagital de corte.
La dopamina es producida por la acción de la DOPA descarboxilasa sobre la DOPA (vĆ©ase Fig. 10). Tras sus sĆntesis en el citoplasma de las terminaciones presinĆ”pticas, la dopamina es almacenada en las vesiculas de monoaminas (vesicular monoamine transporter, VMAT) La acción de la dopamina en la hendidura sinĆ”ptica concluye con la recaptación de dopamina en las terminaciones nerviosas o en las cĆ©lulas gliales circundantes por un cotransportador de dopamina Na+- dependiente, denominado āDATā. Al parecer, la cocaĆna produce sus efectos psicotrópicos uniĆ©ndose al DAT e inhibiĆ©ndolo, lo que arroja un aumento neto en la liberación de dopamina desde las Ć”reas encefĆ”licas especĆficas. La anfetamina, otra droga adictiva, tambiĆ©n inhibe el DAT y el transportador para noradrenalina (vĆ©ase mas adelante)- Las dos enzimas principales involucradas en el catabolismo de la dopamina son la monoaminooxidasa (MAO) y el catecol O-metil-transferasa (COMT). Tanto las neuronas como la glĆa contienen MAO mitocondrial y COMT citoplasmĆ”tica. Los inhibidores de estas enzimas, como fenelzina y tranilcipromina, son utilizados en la prĆ”ctica clĆnica como antidepresivos.
Una vez liberada la dopamina actĆŗa exclusivamente activado los receptores acoplados a la proteĆna G. Uno de estos, el receptor dopaminĆ©rgico D3, se muestra en la figura 12A. La estructura de este receptor se asemeja mucho a la de otros receptores metabotrópicos, como el receptor se asemeja mucho a la de otros recpetores metabotrópicos, como el receptor mACh (vĆ©ase la Figura 4A), excepto porque su sitio de fijación al ligando es optimizado por la fijación a la dopamina (vĆ©ase Fig. 4C) actĆŗa activando o inhibiendo la adenililciclasa. En general, la activación de estos receptores contribuye a comportamientos complejos: por ejemplo, la administración de agonistas de los receptores de dopamina produce hiperactividad y comportamiento estereotipado repetitivo en animales de laboratorio. La activación de otro tipo de receptor de dopamina en el bulbo raquĆdeo inhibe los vómitos. Por lo tanto, los antagonistas de estos receptores se utilizan como emĆ©tico para inducir el vómito despuĆ©s del envenenamiento o de la sobredosis de una droga. Los antagonistas de los receptores de dopamina tambiĆ©n pueden producir iniciar los movimientos motores voluntarios, lo que sugiere una base para esta caracterĆstica presente en algunas psicosis.
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La noradrenalina (tambiĆ©n llamada ānorepinefrinaā) es utilizada como neurotransmisora en el locus cerĆŗleo, un nĆŗcleo del tronco del encĆ©falo que se proyecta de forma difusa a distintos puntos diana o blanco del encĆ©falo anterior (Figura 11B) e influye en el sueƱo y la vigilia, en la atención y en la conducta alimentaria. Tal vez las neuronas noradrenĆ©rgicas mĆ”s sobresalientes en las cĆ©lulas ganglionares simpĆ”ticas, que emplean noradrenalina como principal transmisor perifĆ©rico en esta división del sistema motor visceral.
Las aminas biógenas neurotransmisoras y los trastornos psiquiÔtricos.
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La regulación de los neurotransmisores del tipo aminas biógenas esta alterada en distintos trastornos psiquiĆ”tricos. En efecto, la mayorĆa de los agentes psicotrópicos (definidos como los fĆ”rmacos que alteran el comportamiento, el estado de Ć”nimo o la percepción) afecta de manera selectiva uno o mas pasoso en la sĆntesis, el empaquetamiento o la degradación de las aminas biógenas. Determinan cómo funcionan estos fĆ”rmacos ha sido extremadamente Ćŗtil para comenzar a comprender los mecanismos moleculares que subyacen a algunas de estas enfermedades.
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Sobre la base de sus efectos en los seres humanos, los agentes psicoterapĆ©uticos pueden ser divididos en varias categorĆas amplias: antipsicóticos, ansiolĆticos, antidepresivos y estimulantes. El primer agente antipsicótico utilizado para mejorar trastornos como la esquizofrenia fue la reserpina, que se desarrolló en la dĆ©cada de 1950 y fue utilizada inicialmente como agente antihipertensivo: la reserpoina bloquea la captación de la noradrenalina en las vesiculas sinĆ”pticas y, por lo tanto, produce la depleción del transmisor en las terminaciones aminergicas y la disminución de la capacidad de la división simpĆ”tica del sistema motor visceral para producir la vaso construcción. A partir de un efecto colateral importante em los pacientes hipertensos tratados con reserpina, la depresión, surgió la posibilidad de utilizarlo como agente antipsicóticos en pacientes con agitación y ansiedad patológica( su capacidad para producir depresión en individuaos mentales sanos tambiĆ©n surgió que los transmisores aminergicos estĆ”n involucrados en los trastornos del estado de Ć”nimo. Sin bien la reserpina ya no se utiliza como agente antipsicótico, su Ć©xito inicial estimulo el desarrollo de los agentes antipsicóticos como clorpromazina, haloperidol y benperidol, los cuales, en las ultimas dĆ©cadas, han cambiado radicalmente el enfoque del tratamiento contra los trastornos psicóticos. Antes del descubrimiento de estos fĆ”rmacos, los pacientes psicóticos eran hospitalizados durante periodos prolongados y, a veces, indefinidamente, y, la dĆ©cada de 1940, eran sometidos a medidas extremas como la lobotomĆa frontal.
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Ahora, los agentes antipsicóticos modernos permiten que la mayorĆa de los pacientes sean tratados de forma ambulatoria despuĆ©s de una breve estancia hospitalaria. Es importante seƱalar que la eficacia clĆnica de estos fĆ”rmacos se correlaciona con su capacidad para bloquear los receptores de la dopamina encefĆ”licos, lo que implica que la activación de los receptores de la dopamina encefĆ”licos, lo que implica que la activación de los receptores de la dopamina contribuye a ciertos tipos de enfermedad psicótica. Se siguen realizando muchos esfuerzos para desarrollar agentes antipsicóticos con menos efectos colaterales y para descubrir el mecanismo y el sitio de acción de estas medicaciones. La segunda categorĆa de fĆ”rmacos psicoterapĆ©uticos es la de los agentes ansiolĆticos. Se estima que los trastornos de ansiedad afectan del 10 al 35% de la población, lo cual los convierte en los trastornos psiquiĆ”tricos mĆ”s frecuentes. Las dos formas principales de ansiedad patológica- las crisis de angustia y el trastorno de ansiedad generalizada- responde a los fĆ”rmacos que afectan la transmision aminĆ©rgica. Los agentes utilizados para tratar los trastornos de angustia incluyen (1) los inhibidores de la enzima monoaminooxidasa (inhibidores de la MAO o IMAO) necesarios para el catabolismo de las aminas neurotransmisoras, y (2) los bloqueantes de los receptores de la serotonina. Los agentes mas eficaces par el tratamiento contra el trastorno de l ansiedad generalizada han sido las benzodiacepinas, como clordiazepoxido (Librium) y diazepam (Valium). Al contrario de la mayorĆa de los otros agentes psicoterapĆ©uticos, estos agentes aumentan la eficacia de la transmision en las sinapsis de GABAA, en lugar de actuar en las sinapsis aminĆ©rgica.
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Los antidepresivos y los estimulantes tambiĆ©n afectan la transmision aminĆ©rgica. Gran cantidad de fĆ”rmacos se utilizan clĆnicamente para tratar los trastornos depresivos. Las tres clases de antidepresivos ā inhibidores de la MAO, antidepresivos tricĆclicos y bloqueantes de la recaptación de la serotonina, como fluoxetina (Prozac) y trazodona- influyen en distintos aspectos de la transmision aminĆ©rgica. Los inhibidores de la Mao, como l fenelzina, bloquean la degradación de las aminas, mientras que los antidepresivos tricĆclicos, como despraminalina y de otras aminas. El antidepresivo extraordinariamente popular fluoxetina (Prozac) bloquea de manera selectiva la recaptación de las catecolaminas. TambiĆ©n se han utilizado estimulantes como la anfetamina para tratar algunos trastornos depresivos. La anfetamina estimula la liberación de noradrenalina de las terminaciones nerviosas del consumo anfetamina puede reflejar el opuesto emocional de la depresión que sigue a veces a la depleción de la noradrenalina inducida por la reserpina.
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A pesar de la cantidad relativamente pequeña de neuronas aminérgica en el encéfalo, esta larga enumeración de las acciones farmacológicas destaca la importancia critica de estas neuronas en el mantenimiento de la salud mental.
La sĆntesis de noradrenalina requiere dopamina β-hidroxilasa, la cual cataliza la producción de noradrenalina a partir de la dopamina (figura 10). La noradrenalina es almacenada luego en las vesĆculas sinĆ”pticas mediante el mismo VMAT que participa en el transporte vesicular de la dopamina. La noradrenalina es eliminada de la hendidura sinĆ”ptica por el transportador de noradrenalina, un cotransportador Na+-dependiente que tambiĆ©n es capaz de captar dopamina. El NET sirve como punto diana molecular de la anfetamina, la cual actĆŗa como estimulante al producir un aumento neto en la liberación de noradrenalina y dopamina. Una mutación en el gen NET es una causa de intolerancia al ortostatismo, trastorno que produce mareos al incorporarse. Al igual que la dopamina, la noradrenalina es degradada por la MAO y la COMT.
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La noradrenalina, al igual que la adrenalina, actĆŗa sobre los receptores α y β-adrenĆ©rgicos (vĆ©ase figura 4C). Ambos tipos de receptores estĆ”n acoplados a la proteĆna G; de hecho el receptor β-adrenĆ©rgico fue el primer receptor metabotrópico de neurotransmisores que se ha identificado. Como se muestra en la figura 12B, la estructura de este receptor es muy similar a la de otros receptores metabotrópicos (como el receptor de la dopamina de la figura 12A). La fijación de noradrenalina o de adrenalina produce pequeƱos cambios en la estructura de este receptor, lo que permite la unión de la proteĆna G (figura 12, derecha). Esto, a su vez, produce cambios mayores en la forma de subunidad α de la proteĆna G, el primer paso es una serie de reacciones que permiten la proteĆna G regular las cascadas de seƱalización intracelular.
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Actualmente, se han identificado dos subclases de receptores Alfa-adrenĆ©rgicos. En general, la activación de los receptores α1, produce una lenta despolarización relacionada con la inhibición de los canales de potasio, mientras que la activación de los receptores α 2, produce una lenta hiperpolarización debido a la activación de un tipo diferente de canal del potasio. Existen 3 subtipos de receptores β-adrenĆ©rgicos, dos de los cuales se expresan en muchos tipos de neuronas. Los agonistas y los antagonistas de los receptores adrenĆ©rgicos, como el betabloqueante propanolol (Inderol), son utilizados en la clĆnica para distintos trastornos que varĆan desde arritmias cardiacas hasta cefaleas migraƱosas. Sin embargo, la mayor parte de las acciones de estos fĆ”rmacos recae sobre los receptores del mĆŗsculo liso, sobre todo, en los aparatos cardiovascular y respiratorio.

FIGURA 12 Receptores metabotrópicos para los neurotransmisores de las catecolaminas. (A) Estructura del receptor de la dopamina D3. Al igual que todos los receptores metabotrópicos, el receptor D3 atraviesa 7 veces la membrana plasmĆ”tica y tiene un dominio citoplasmĆ”tico que se une a las proteĆnas G y las activa, asĆ como un dominio extracelular que se une a la dopamina. (B) Estructura del receptor adrenĆ©rgico β2 y de su proteĆna G asociada. (Izquierda) En ausencia de ligando, el dominio citoplasmĆ”tico del receptor β2 no estĆ” unido a la proteĆna G (subunidades α, β y γ). (Derecha) La unión del ligando (agonista β indicado por las esferas de colores) al sitio de fijación extracelular para noradrenalina (NE) y adrenalina (Epi) hace que el receptor β2se una a la subunidad α de la proteĆna G, lo que a su vez induce un cambio espectacular en la estructura de esta subunidad.
La adrenalina (tambiĆ©n denominada āepinefrinaā), Se halla en el encĆ©falo en niveles mucho menores que cualquier otra catecolamina y tambiĆ©n se presenta en menos neuronas encefĆ”licas que otras catecolaminas. Las neuronas del sistema nervioso central que contienen adrenalina estĆ”n principalmente en el sistema tegmental lateral y en el bulbo raquĆdeo, y proyectan hacia el hipotĆ”lamo y el tĆ”lamo (figura 11). No se conoce la función de estas neuronas que secretan adrenalina.
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La enzima quĆ© sintetiza adrenalina, la feniletanolamina-N-metiltransferasa (vĆ©ase figura 10), Sólo estĆ” presente en neuronas que secretan adrenalina. Por otra parte, el metabolismo de la adrenalina es muy similar al de la noradrenalina. La adrenalina es almacenada en vesĆculas a travĆ©s del transportador vesicular de monoamĆnas. No se identificó ningĆŗn transportador de la membrana plasmĆ”tica especĆfico para adrenalina, aunque el NET es capaz de transportarla. Como se ha seƱalado, la adrenalina actĆŗa tanto sobre los receptores α-adrenĆ©rgicos como los β-adrenĆ©rgicos.
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La histamina se encuentra en las neuronas del hipotĆ”lamo que envĆan proyecciones escasas pero difusas a casi todas las regiones del encĆ©falo y la mĆ©dula espinal (figura 13A). Las proyecciones histamĆnico las centrales median el despertar y la atención, De modo similar a las proyecciones colinĆ©rgicas y noradrenĆ©rgicas centrales. La histamina tambiĆ©n controla la reactividad del sistema vestibular. Las reacciones alĆ©rgicas o el daƱo tisular producen liberación de histamina de los mastocitos en el torrente sanguĆneo. La estrecha proximidad de los mastocitos a los vasos sanguĆneos junto con las acciones potentes de la histamina sobre los vasos sanguĆneos tambiĆ©n plantean la posibilidad de que la histamina pueda influir en el flujo sanguĆneo encefĆ”lico.

FIGURA 13 Distribución en el encĆ©falo humano de las neuronas que contienen histamina o serotonina. Los diagramas muestran la distribución de neuronas y sus proyecciones (flechas) que contienen histamina 0 (A) o serotonina (B). Las flechas curvas a lo largo del perĆmetro de la corteza indican la inervación de las regiones corticales laterales que no se muestran en este plano mediosagital de corte.
La histamina es producida a partir del aminoĆ”cido histidina por una histidina descarboxilasa (figura 14) y es transportada en vesĆculas mediante el mismo VMAT que las catecolaminas. No se identificó aĆŗn ningĆŗn transportador de la membrana plasmĆ”tica para la histamina. La histamina es degradada por las acciones combinadas de la histamina metiltransferasa y la monoaminooxidasa.
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Los 3 tipos conocidos de receptores de la histamina son todos receptores metabrotrópicos (vĆ©ase figura 4C). Debido a la importancia de los receptores de la histamina en la mediación de las respuestas alĆ©rgicas, se desarrollaron muchos antagonistas de los receptores de la histamina como agentes antihistamĆnicos. Los antihistamĆnicos que atraviesan la barrera hematoencefĆ”lica, como la difenhidramina (Benadryl), actĆŗan como sedantes al interferir en las funciones de la histamina sobre el despertar del sistema nervioso central. Los antagonistas del receptor H1 tambiĆ©n se utilizan para prevenir la enfermedad del movimiento, tal vez debido al papel de la histamina para controlar la función vestibular. Los receptores H2 controlan la secreción de Ć”cido gĆ”strico en el sistema digestivo, lo que permite que los antagonistas de este receptor sean utilizados en el tratamiento contra distintos trastornos gastro intestinales (por ejemplo, Ćŗlceras pĆ©pticas).

FIGURA 14 SĆntesis de histamina y de serotonina. (A) La histamina es sintetizada a partir del aminoĆ”cido histidina. (B) La serotonina deriva del aminoĆ”cido triptófano por un proceso de dos pasos que necesita las enzimas triptófano-5- hidroxilasa y una descarboxilasa.
La serotonina o 5-hidroxitriptamina (5HT), Fue inicialmente considerada una sustancia que aumentaba el tono vascular en virtud de su presencia en el suero (de ahĆ el nombre de āserotoninaā). La serotonina se encuentra fundamentalmente en grupos de neuronas en la región del rafe de la protuberancia y del tronco del encĆ©falo superior, las cuales tienen amplias proyecciones con el encĆ©falo anterior (figura 13B) y regulan el sueƱo y la vigilia. La serotonina ocupa un lugar prominente en la neurofarmacologĆa porque gran cantidad de agentes antipsicóticos que son Ćŗtiles en el tratamiento contra la depresión y la ansiedad actĆŗan sobre las vĆas serotoninĆ©rgicas.
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La 5-HT es sintetizada a partir del aminoĆ”cido triptófano, el cual es un requerimiento esencial de la dieta. El el triptófano es captado en las neuronas por un transportador de la membrana plasmĆ”tica e hidroxilado en una reacción catalizada por la enzima triptófano-5-hidroxilasa (figura 14B), el paso limitante de la velocidad para la sĆntesis de 5-hidroxiTRIPTAMINA. El almacenamiento de serotonina en las vesĆculas sinĆ”pticas es realizada por el VMAT, que tambiĆ©n es responsable del almacĆ©n de otras monoaminas en las vesĆculas sinĆ”pticas. Los efecto sinĆ”pticos de la serotonina concluyen con el transporte retrógrado hacia las terminaciones nerviosas a travĆ©s de un transportador especĆfico de serotonina (SERT). Muchos agentes antidepresivos son inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) quĆ© inhiben el transporte de 5-ht mediante el transportador especĆfico de serotonina. Tal vez el ejemplo mejor conocido del ISRS sea la fluoxetina (Prozac). La vĆa catabólica primaria para serotonina estĆ” mediada por la monoaminooxidasa.
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Se han identificado gran cantidad de receptores setoninĆ©rgicos. La gran mayorĆa de estos receptores son metabotrópicos (vĆ©ase figura 4C). Estos fueron relacionados con determinados comportamientos que incluyen las emociones, el ritmo circadiano, la conducta motora y el estado de alerta mental. El deterioro de la función de estos receptores se consideran responsable de muchos trastornos psiquiĆ”tricos, como depresión, trastornos de ansiedad y esquizofrenia; y los fĆ”rmacos que actĆŗan sobre los receptores setoninĆ©rgicos constituyen tratamientos eficaces para algunos de estos trastornos. La activación de los receptores de la serotonina tambiĆ©n media la saciedad y el menor consumo de alimento, razón por la cual algunos agentes a veces son Ćŗtiles para el tratamiento de los trastornos de la conducta alimentaria.
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Solo un grupo de receptores de la serotonina, denominados āreceptores 5-HTā, son canales iónicos con puerta del ligando. Se trata de canales catiónicos no selectivos y, por lo tanto, median respuestas postsinĆ”pticas excitadoras. Su estructura general, con canales funcionales formados por la Unión de mĆŗltiples subunidades, es similar a la de otros receptores ionotrópicos antes descritos. Se conocen dos tipos de subunidades 5-HT3 y forman canales funcionales al unirse como un heteromultĆmero. Los receptores serotoninĆ©rgicos son puntos diana para una amplia variedad de agentes terapĆ©uticos que incluyen ondandan setrón (Zofran) y granisetrón (Kytril), Utilizados en la prevención de nĆ”useas posoperatorias y emesis inducida por quimioterapia.
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El ATP y otras purinas
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Todas las vesĆculas contienen ATP, quĆ© es liberado junto con uno mĆ”s neurotransmisores āclĆ”sicosā Esta observación plantea la posibilidad de que el ATP actĆŗe como como compromiso cotransmisor. Desde la dĆ©cada de 1920, se sabe que la ampliación extracelular de ATP (o sus productos de degradación AMP y adenosina) pueden producir respuestas elĆ©ctricas en las neuronas. La idea de quĆ© algunas āpurinasā (denominadas asĆ debido al anillo purĆnico; vĆ©ase figura 1) tambiĆ©n son neurotransmisoras ha recibido ahora considerable respaldo experimental. El ATP actĆŗa como neurotransmisor excitador en las neuronas motoras de la mĆ©dula espinal, y en los ganglios sensitivos y autónomos. TambiĆ©n se demostraron acciones postsinĆ”pticas del ATP en el sistema nervioso central, especĆficamente, en las neuronas del asta dorsal y en un subgrupo de neuronas del hipocampo. Las enzimas extracelulares degradan el ATP liberando a adenosina, que posee su propio conjunto de acciones de seƱalización. Por lo tanto, la adenosina no puede ser considerada un neurotransmisor clĆ”sico porque no es almacenada en vesĆculas sinĆ”pticas ni liberado en la forma de CA2+-dependiente. Algunas enzimas, como la aspirasa y la exto-5 nucleotidasa, AsĆ como los transportadores de nucleósidos participan en el rĆ”pido catabolismo y en la eliminación de las purinas de las localizaciones extracelulares.
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Los receptores de ATP y adenosina se encuentran ampliamente distribuidos en el sistema nervioso y en muchos otros tejidos. Actualmente, se conocen 3 clases de estos receptores purinĆ©rgicos. Una de estas clases consisten receptores ionotrópicos denominados receptores P2X (vĆ©ase figura 3F). La estructura de estos receptores es algo singular entre los receptores ionotrópicos porque cada subunidad tiene solo dos dominios transmembrana (figura 15A). AdemĆ”s, Sólo se requieren 3 de estas subunidades para formar un receptor trimĆ©rico (figura 15B). Al igual que todos los receptores ionotrópicos, un poro se localiza en el centro del receptor P2X y forma un canal catiónico no selectivo. Por lo tanto, los receptores P2X median respuestas postsinĆ”pticas excitadoras. Los receptores purinĆ©rgicos ionotrópicos se encuentran ampliamente distribuidos en las neuronas centrales y perifĆ©ricas. En los nervios sensitivos, desempeƱan evidentemente un papel en la mecanosensibilidad y en el dolor; sin embargo, no se conoce su función en la mayorĆa de las otras cĆ©lulas.
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Las otras dos clases de receptores purinĆ©rgicos son receptores metabotrópicos acoplados a la proteĆna G (vĆ©ase figura 4C). Las dos clases difieren en su sensibilidad de los agonistas: un tipo estimulado preferencialmente por la adenosina, mientras que el otro es activado preferencialmente por el ATP. En la figura 15D se muestra un ejemplo del primero: el receptor de la adenosina A2A. Ambos tipos de receptores se encuentran en todo el encĆ©falo, y en los tejidos perifĆ©ricos como el del corazón, del tejido adiposo y del riñón. Las xantinas como la cafeĆna y la teofilina bloquean los receptores de la adenosina y, se considera que esta actividad es responsable de los efectos estimulantes de estos agentes.

FIGURA 15 Receptores purinĆ©rgicos. (A) Subunidad de un receptor ionotrópico P2X4. Cada subunidad tiene un dominio transmembrana que consiste en dos estructuras helicoidales que forman parte de un canal, asĆ como un dominio extracelular grande que incluye el sitio de fijación del ATP. La forma de la subunidad recuerda a un delfĆn, con las estructuras codificadas por color como se indica en el recuadro. (B) Vista lateral de un receptor P2X4; este receptor es un trĆmero de tres subunidades, y cada subunidad se muestra con un color diferente. Se propone que el sitio de fijación del ATP estĆ” en el centro del dominio extracelular. (C) Vista superior del receptor P2X4, que indica el poro del canal de localización central. (D) Estructura de un receptor metabotrópico A2A de adenosina. Este receptor tiene la estructura de dominio que atraviesa 7 veces la membrana caracterĆstica de los receptores metabotrópicos y se muestra con un agente antagonista ocupando el sitio de fijación de la adenosina.
NEUROTRANSMISORES PĆPTIDOS
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Muchos pĆ©ptidos conocidos como hormonas tambiĆ©n actĆŗan como neurotransmisores. Algunos transmisores peptĆdicos han sido involucrados en la modulación de las emociones, otros, como la sustancia P y los pĆ©ptidos opioides, participan en la percepción del dolor. Otros pĆ©ptidos, como las hormonas melanocitoestimulante, adrenocorticotrofina y beta-Endorfina, regulan respuestas complejas al estrĆ©s.
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Los mecanismos responsables de la sĆntesis y del empaquetamiento de los transmisores peptĆdicos son fundamentalmente diferentes de los utilizados para los neurotransmisores de molĆ©cula pequeƱa y son muy similares a las sĆntesis de proteĆnas secretadas desde cĆ©lulas distintas de las neuronas (enzimas pancreĆ”ticas, por ejemplo). Las neuronas que secretan pĆ©ptidos generalmente sintetizan polipĆ©ptidos que son mucho mĆ”s grandes que el pĆ©ptido āmaduroā final. El procesamiento de estos polipĆ©ptidos, que se denominan prepropĆ©ptidos (o preproproteĆnas), Tiene lugar por una secuencia de reacciones en varios orgĆ”nulos intracelulares. Los prepropĆ©ptidos son sintetizados en el retĆculo endoplasmĆ”tico rugoso, donde se elimina la secuencia seƱal de aminoĆ”cidos, es decir, la secuencia que indica que el pĆ©ptido va a ser secretado. El polipĆ©ptido restante, denominado propĆ©ptido (o proproteĆna), atraviesa luego el aparato de Golgi y es empaquetado en vesĆculas en la red trans-Golgi.
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Los estadios finales del procesamiento de los neurotransmisores peptĆdicos se desarrollan despuĆ©s del empaquetamiento en vesĆculas y comprenden la división proteolĆtica, la modificación de los extremos del pĆ©ptido, la glucosilación, la fosforilación y la formación de enlaces disulfuro.
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Los precursores propĆ©ptidos son tĆpicamente mĆ”s grandes que sus productos peptĆdicos activos y pueden dar origen a mĆ”s de una especie de neuropĆ©ptido (figura 16). Eso significa que se pueden liberar mĆŗltiples pĆ©ptidos neuro activos de una Ćŗnica vesĆcula. AdemĆ”s, los neuropĆ©ptidos a menudo son liberados de forma conjunta con los neurotransmisores de molĆ©cula pequeƱa.

FIGURA 16 Procesamiento proteolĆtico de los prepropĆ©ptidos. Se muestra acĆ” la preproopiomelanocortina (A) y la preproencefalina A (B). Por cada prepropĆ©ptido, la secuencia seƱal estĆ” indicada en color naranja a la izquierda; las localizaciones de los productos peptĆdicos activos estĆ”n indicadas por diferentes colores. La maduración de los prepropĆ©ptidos comprende la división de la secuencia seƱal y otro procesamiento proteolĆtico. Este procesamiento puede producir algunos pĆ©ptidos neuroactivos diferentes como ACTH, γ-lipotropina y β-endorfina (A) o mĆŗltiples copias del mismo pĆ©ptido, como met-encefalina (B).
La actividad biológica de los neurotransmisores peptĆdicos depende de su secuencia de aminoĆ”cidos (figura 17). Sobre la base de sus secuencias de aminoĆ”cidos, los transmisores neuropĆ©ptidos han sido agrupados de manera no muy estricta en cinco categorĆas: pĆ©ptidos del encĆ©falo/intestino; pĆ©ptidos opioides; pĆ©ptidos hipofisarios, Hormonas liberadoras hipotalĆ”micas y una categorĆa general que contiene otros pĆ©ptidos que no se clasifican con facilidad.
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El estudio de los neuropĆ©ptidos comenzó hace mĆ”s de 60 aƱos con el descubrimiento accidental de la sustancia P (figura 17 A); un agente hipotensor potente y un ejemplo de la primera categorĆa de pĆ©ptido (el nombre peculiar deriva del hecho de que esta molĆ©cula era un componente no identificado de extractos secos en polvo del encĆ©falo e intestino). Este pĆ©ptido de 11 aminoĆ”cidos, estĆ” presente en altas concentraciones en el hipocampo, en la neo corteza y tambiĆ©n en el tracto gastrointestinal; de ahĆ su clasificación como pĆ©ptido de encĆ©falo/intestino.
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La sustancia P es un neurotransmisor sensitivo de la médula espinal, donde su liberación puede ser inhibida por péptidos opioides que provienen de las Inter neuronas de la médula espinal lo que conduce a la supresión del dolor. La diversidad de los neuropéptidos es destacada por el hallazgo de que el gen que codifica la sustancia P codifica algunos otros péptidos neuro activos que incluyen la neurocinina α, el neuropéptido K y el neuropéptido γ.
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Una categorĆa especialmente importante de neurotransmisores pĆ©ptidos es la familia de los opioides (figura 17 B). Estos pĆ©ptidos se denominan asĆ porque se unen a los mismos receptores postsinĆ”pticos activados por el opio. La amapola del opio es cultivada por lo menos desde hace 5000 aƱos y sus derivados se utilizan como analgĆ©sicos, al menos desde el renacimiento. Los ingredientes activos del opio son una variedad de alcaloides vegetales, predominantemente morfina. La morfina denominada asĆ en āhonorā a Morfeo, Dios griego de los sueƱos, sigue siendo uno de los analgĆ©sicos mĆ”s eficaces en uso actualmente a pesar de su potencial adictivo. Los opioides sintĆ©ticos como meperidina y metadona tambiĆ©n se usan como analgĆ©sicos y, el fentanilo, droga como una potencia analgĆ©sica 80 veces superior a la de la morfina, es utilizado ampliamente en la anestesiologĆa clĆnica.

FIGURA 7 Secuencia de aminoÔcidos de los neuropéptidos. Los neuroendopéptidos tienen longitud variable, pero habitualmente contienen entre 3 y 36 aminoÔcidos. La secuencia de aminoÔcidos determina la actividad biológica de cada péptido.
Los pĆ©ptidos opioides fueron descubiertos en la dĆ©cada de 1970 durante la bĆŗsqueda de endorfinas, compuestos endógenos que imitan las acciones de la morfina. Se tenĆa la esperanza de que estos compuestos fueron analgĆ©sicos y de que su comportamiento arrojarĆ” luz sobre la adicción a las drogas. En la actualidad, se han identificado los ligandos endógenos de los receptores de opioides como una familia de mĆ”s de 20 pĆ©ptidos opioides agrupados en 3 clases: las endorfinas, las encefalinas y las dinorfinas. Cada una de estas clases se libera a partir de un prepropĆ©ptido inactivo (preproopiomelanocortĆna, preproencefalina A y preprodinorfina), Derivado de los distintos genes (vĆ©ase figura 16). El procesamiento de los precursores opioides es efectuado por enzimas procesadoras especĆficas de los tejidos que son empaquetadas en vesĆculas junto con el pĆ©ptido precursor, en el aparato de Golgi.
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Los pƩptidos opioides estƔn ampliamente distribuidos en todo el encƩfalo y a menudo se localizan junto con otros neurotransmisores de molƩcula pequeƱa como el GABA y la 5-hidroxitriptamina. En general, estos pƩptidos tienden a ser depresores.
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Cuando celos inyecta de forma intracerebral en animales de experimentación, actĆŗan como analgĆ©sicos; sobre la base de esta prueba y de otras, es probable, que estĆ©n involucrados en los mecanismos que subyacen a la analgesia inducida por la acupuntura. Los opioides tambiĆ©n participan en comportamientos complejos como la atracción sexual y en las conductas agresivas sumisas. Asimismo, tendrĆan un papel en algunos trastornos psiquiĆ”tricos como la esquizofrenia y el autismo, aunque las pruebas de ello son temas de debate. Lamentablemente, la administración repetida de opioides conduce a la tolerancia y a la adicción.
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Casi todos los neuropĆ©ptidos inician sus efectos activando receptores acoplados a las proteĆnas G. El estudio de estos receptores metabotrópicos de pĆ©ptidos en el encĆ©falo ha sido difĆcil porque se conocen pocos agonistas y antagonistas especĆficos. Los pĆ©ptidos activan a sus receptores con bajas concentraciones en comparación con las concentraciones requeridas para activar los receptores de los neurotransmisores de molĆ©cula pequeƱa. Estas propiedades permiten a los puntos diana postsinĆ”pticos de los pĆ©ptidos localizarse alejados de las terminaciones presinĆ”pticas y modular las propiedades elĆ©ctricas de las neuronas que simplemente se encuentran en la vecindad del sitio de liberación del pĆ©ptido. La activación de los receptores de los neuropĆ©ptidos es especialmente importante para regular la eferencia posganglionar desde los ganglios simpĆ”ticos y la actividad del intestino.
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Los receptores de neuropéptidos -sobre todo, el receptor del neuropéptido Y - También estÔn involucrados en la iniciación y en el mantenimiento de la conducta alimentaria que conduce a la saciedad o la obesidad.
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Otros comportamientos adjudicados a la activación de los receptores de pĆ©ptidos incluyen la ansiedad y las crisis de angustia, y los antagonistas de los receptores de la colecistocinina son Ćŗtiles desdeel.de vista clĆnico en el tratamiento de estas afecciones. Se han desarrollado otros fĆ”rmacos Ćŗtiles que tienen como diana los receptores opioides. Tres sub tipos bien definidos de receptores de opioides (μ, Ī“ y Īŗ (mi, delta y Kappa)) DesempeƱan un papel en los mecanismos de recompensa y adicción. El receptor de opioides μ ha sido identificado especĆficamente como sitio primario para la recompensa de la droga mediada por las drogas opioides.
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NEUROTRANSMISORES NO CONVENCIONALES
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AdemĆ”s de los neurotransmisores convencionales ya descritos, tambiĆ©n se utiliza en algunas molĆ©culas poco comunes para la seƱalización entre las neuronas y sus puntos diana. Estas seƱales quĆmicas pueden considerarse neurotransmisores debido a sus funciones en la seƱalización interneuronal y porque su liberación desde las neuronas estĆ” regulada por el Ca2+. Sin embargo, en comparación con otros neurotransmisores, no son convencionales, porque no son almacenados en vesĆculas sinĆ”pticas ni son liberados de las terminaciones presinĆ”pticas a travĆ©s de mecanismos de exocitosis. De hecho, estos neurotransmisores no convencionales no necesitan ser liberados desde las terminaciones presinĆ”pticas y, a menudo, se asocian con seƱalización retrógrada, (es decir, desde las cĆ©lulas postsinĆ”pticas nuevamente hacia las terminaciones presinĆ”pticas).
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Los endocannabinoides constituyen una familia de seƱales endógenas relacionadas que interactĆŗan con los receptores de cannabinoides. Estos receptores son las dianas moleculares del Ī (delta)-tetrahidrocannabinol, El componente psicoactivo de la planta de mariguana. Cannabis. Aunque no fueron definidos aĆŗn, algunos miembros de este grupo emergente de seƱales quĆmicas, la anandamina y el 2-araquidonilglicerol (2-AG) son considerados endocannabinoides. Estas seƱales son grupos de Ć”cidos grasos no saturados con cabeza polar y se producen por la degradación enzimĆ”tica de los lĆpidos de membrana (figura 18 A,B). La producción de endocannabinoides es estimulada por una seƱal de 2Āŗ mensajero en el interior de las neuronas postsinĆ”pticas.

FIGURA 18 Señales de endocannabinoides involucradas en la transmisión sinÔptica. Posible mecanismo de producción de los endocannabinoides. (A) anandamida y (B) 2-AG. (C) Estructura del agonista del receptor de endocannabinoides WIN 55,212-2 y el antagonista rimonabante.
Los endocannabinoides participan en varias formas de regulación sinÔptica. La acción mejor documentada de estos agentes es la inhibición de la comunicación entre las células diana postsinÔpticas y sus aferencias presinÔpticas. En el hipocampo y el cerebelo, ademÔs de otras regiones encefÔlicas los endocannabinoides sirven como señales retrógradas para regular la liberación del GABA en ciertas terminaciones inhibidoras. En estÔs sinapsis, La despolarización de la neurona postsinÔptica produce una reducción transitoria en la respuestas postsinÔpticas inhibidoras (figura 19). La despolarización reduce la transmisión sinÔptica al elevar la concentración de Ca2+ en el interior de la neurona postsinÔptica.

FIGURA 19 Control retrógrado de la liberación del GABA mediado por endocannabinoides. (A) Disposición experimental. La estimulación de una interneurona presinÔptica produce liberación de GABA en una neurona piramidal postsinÔptica. (B) Las corrientes postsinÔpticas inhibidoras (CPSI) producidas por la sinapsis inhibidora (control) tienen una amplitud reducida tras una despolarización breve de la neurona postsinÔptica. Esta reducción en la corriente postsinÔptica inhibidora se debe a que se libera menos GABA desde la neurona presinÔptica. (C) La reducción en la amplitud de la corriente postsinÔptica inhibidora producida por la despolarización postsinÔptica dura algunos segundos y estÔ mediada por endocannabinoides, porque es impedida por el antagonista de los receptores de endocannabinoides rimonabante.
El óxido nĆtrico (NO) es una seƱal quĆmica poco comĆŗn pero especialmente interesante. El NO es un gas producido por la acción del óxido nĆtrico sintasa, enzima que convierte el aminoĆ”cido arginina en un metabolito (citrulina) y simultĆ”neamente genera NO. (figura 20). En el interior de las neuronas, la NO sintasa neuronal estĆ” regulada por la Unión del Ca2+ a la proteĆna sensora de Ca2+ calmodulina. Una vez producido, el NO puede atravesar la membrana plasmĆ”tica, lo que indica que el NO generado en el interior de una cĆ©lula puede viajar a travĆ©s del medio extracelular y actuar en el interior de cĆ©lulas cercanas. Por lo tanto, esta seƱal gaseosa tiene una gama de influencias que se extiende mucho mĆ”s allĆ” de la cĆ©lula de origen y difunde algunas decenas de micrómetros de su sitio de producción antes de ser degradada. Esta propiedad convierte al NO en un agente potencialmente Ćŗtil para coordinar las actividades de mĆŗltiples cĆ©lulas en una región muy localizada y puede mediar ciertas formas de plasticidad sinĆ”ptica que se propagan en el interior de pequeƱas redes de neuronas.
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Todas las acciones conocidas del NO estÔn mediadas en el interior de sus células diana, por esta razón, a menudo se lo considera un segundo mensajero mÔs que un neurotransmisor.
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El NO se degrada espontĆ”neamente al reaccionar con oxĆgeno para producir óxido de nitrógeno inactivos. Como resultado, las seƱales de NO duran sólo un periodo breve, del orden de segundos o menos. La seƱalización del NO evidentemente regula distintas sinapsis que tambiĆ©n emplean neurotransmisores convencionales; hasta ahora, las terminaciones presinĆ”pticas que liberan glutamato constituyen el punto diana mejor estudiado del NO en el sistema nervioso central. El NO tambiĆ©n puede estar involucrado en algunas enfermedades neurológicas, por ejemplo, se ha propuesto que el desequilibrio entre la generación de óxido nĆtrico y superóxido subyace algunas enfermedades neurodegenerativas.
RESUMEN
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Las complejas operaciones sinĆ”pticas que ocurren en los circuitos neurales de todo el encĆ©falo surgen por la acción de gran cantidad de neurotransmisores, los cual es actĆŗan sobre una cantidad incluso mayor de receptores postsinĆ”pticos de neurotransmisores. El glutamato es el principal neurotransmisor excitador del encĆ©falo, mientras que el GABA y la glicina son los principales neurotransmisores inhibidores. Las acciones de estos neurotransmisores de molĆ©cula pequeƱa en los casos tĆpicos son mĆ”s rĆ”pidas que las de los neuropĆ©ptidos. Por lo tanto, los neurotransmisores de molĆ©cula pequeƱa median la transmisión sinĆ”ptica cuando es esencial una respuesta rĆ”pida, mientras que los neurotransmisores neuropeptĆdicos, asĆ como las aminas biógenas y algunos neurotransmisores de molĆ©cula pequeƱa, Tienden a modular la actividad en curso en el encĆ©falo o en los tejidos diana perifĆ©ricos de una forma mĆ”s gradual y continua. Se han desarrollado dos familias bien diferentes de receptores de neurotransmisores que llevan a cabo las acciones de seƱalización postsinĆ”ptica de los neurotransmisores. Los canales iónicos ionotrópicos o con puerta de ligando combinan el receptor para los neurotransmisores y el canal iónico en una entidad molecular y, por lo tanto, dan origen a respuestas elĆ©ctricas postsinĆ”pticas rĆ”pidas. Los receptores metabotrópicos regulan la actividad de los canales iónicos postsinĆ”pticos de modo indirecto, habitualmente a travĆ©s de proteĆnas G, e inducen respuestas elĆ©ctricas mĆ”s lentas y mĆ”s duraderas. Los receptores metabotrópicos son especialmente importantes para regular el comportamiento, y los fĆ”rmacos dirigidos a estos receptores han sido valiosos en la clĆnica para el tratamiento de una amplia gama de trastornos conductuales. La respuesta postsinĆ”ptica en una sinapsis dada estĆ” determinada por la combinación de subtipos de receptores, de subtipos de proteĆnas G y de canales iónicos que son expresados en la cĆ©lula postsinĆ”ptica. Dado que cada una de estas caracterĆsticas puede variar tanto en cada neurona como entre ellas, es posible una gran diversidad de efectos mediados por transmisores. Los fĆ”rmacos que influyen en las acciones de los transmisores tienen una enorme importancia en el tratamiento de los trastornos neurológicos y psiquĆatricos, y en un amplio espectro de otros problemas mĆ©dicos.
ACTIVIDADES DE APRENDIZAJE.
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1.- Comprensión de lectura.
PrepÔrate un café y comienza a desarrollar el siguiente cuestionario en relación a la información antes analizada.
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2.- Mapa conceptual.
Elabora un mapa conceptual que puede contener dibujos si asà lo elijes (entre mayor animación, mayor puntuación) que contenga lo siguiente:
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a).- Representación del metabolismo de la acetilcolina en las terminaciones nerviosas colinérgicas.
b).- Representación de la sĆntesis del glutamato y el ciclo entre las neuronas y la glĆa.
c).- Representación de la sĆntesis, liberación y recaptación de los neurotransmisores inhibidores del GABA y la glicina.
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Estas actividades deberĆ”n compartirse en el foro de discusión el dĆa 11 de noviembre
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