Neurotransmisores

FUNDAMENTOS

DE NEUROCIENCIA

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Interacción
Actividades de aprendizaje
Evaluación

PARTE 1

OBJETIVO GENERAL:

Conocer los principales mecanismos de conexión sináptica y su clasificación.
Distinguir entre sinapsis químicas y eléctricas.
Conocer los criterios que permiten identificar a una sustancia como neurotransmisor.
Enumerar los distintos tipos de neurotransmisores conocidos, sus funciones e incidencia, así como otras sustancias que participan en el proceso sináptico.

INTRODUCCIÓN. TRANSMISIÓN SINÁPTICA. ASPECTOS GENERALES

El encéfalo humano contiene alrededor de 86 mil millones de neuronas, cada una con la capacidad de influir en muchas otras células. Sin duda, se requieren mecanismos complejos y altamente eficientes para hacer posible la comunicación entre este número astronómico de elementos. Esta comunicación se logra a través de las sinapsis, que son los contactos funcionales de las neuronas. Es posible distinguir dos tipos diferentes de sinapsis; las eléctricas (de menor proporción) y las químicas (las más comunes) sobre la base de su mecanismo de de transmisión. En las sinapsis eléctricas, la corriente fluye a través de las uniones en hendidura, que son canales de membrana especializados en donde se conectan dos células nerviosas. En cambio, la sinapsis química permite la comunicación intercelular a través de la secresión de neurotransmisores; estos agentes químicos liberados por las neuronas presinápticas producen flujo de corriente en las neuronas postsinapticas al activar moléculas receptoras específicas. El número total de neurotransmisores no se conoce, pero es muy superior a 100. Casi todos los neurotransmisores sufren un ciclo similar de uso; síntesis y empaquetamiento en vesículas sinápticas; liberación desde la célula presinaptica; fijación a receptores postsinápticos y, por el último, una rápida eliminación degradación o ambas. La secresión de neurotransmisores es desencadena por el influjo de CA2+ a través de los canales con puerta de voltaje, que dan origen a un aumento transitorio en la concentración de CA2+ en el interior de la terminación presinaptica. La elevación en la concentración de CA2+ hace que las vesículas presinapticas se fusionen con la membrana plasmática presináptica y liberen su contenido en el espacio entre las células presinapticas y postsinapticas. Si bien aún no se conoce exactamente de que modo el CA2+ desencadena la exocitosis, las proteínas sobre la superficie de las vesículas sinapticas y en otros sitios de la terminación presinaptica mediante este proceso. Los neurotransmisores provocan respuestas eléctricas postsinapticas al fijarse a miembros de un grupo diverso de receptores de neurotransmisores. Existen dos clases principales de receptores: aquellos en los cuales la molécula receptora también es un canal iónico, y aquellos en los cuales receptor y canal iónico son moléculas separadas. Estos receptores dan origen a señales eléctricas por la aperutura o el cierre de los canales iónicos inducidos por los neurotransmisores. El hecho de las acciones postsinapticas de un neurotransmisor particular sean exitadoras o inhibidoras está determinado por la permeabilidad iónica del canal iónico afectado por el transmisor y por el gradiente electroquímico para los iones permeables.

SINAPSIS ELÉCTRICAS

Aunque existen muchos tipos de sinapsis en el interior del encéfalo humano pueden dividirse en dos clases generales sinopsis eléctricas y sinapsis químicas. Si bien constituyen una minoría definida, las sinapsis eléctricas se encuentran en todos los sistemas nerviosos y permiten el flujo pasivo y directo de corriente eléctrica de una neurona a otra. La estructura de una sinapsis eléctrica de una neurona a otra. La estructura de una sinapsis eléctrica se muestra esquemáticamente en la figura 1. La neurona que se encuentra “corriente arriba” (proximal), origen de la corriente, se denomina elemento presináptico, y la neurona que se encuentra “corriente abajo” (distal) hacia la cual fluye esta corriente se denomina postsináptica. Las membranas de las dos neuronas comunicantes se aproximan mucho en la sinapsis y en realidad se conectan por una especialización intercelular llamada unión en hendidura o unión gap. Las uniones en hendidura contienen canales apareados y alineados con precisión, denominados conexones, que se presentan en la membrana de las neuronas presinápticas y postsinápticas: seis conexinas presinápticas se alinean con seis conexinas postsinápticas para formar un poro (Figura 1 C). El poro de un canal conexón es mucho mas grande que el poro de los canales iónicos con la puerta de voltaje descritos en el capitulo anterior. En consecuencia, distintas sustancias pueden difundir simplemente entre el citoplasma de las neuronas presinápticas y postsinápticas. Además de los iones, las sustancias que difunden a través de los poros de la unión en la hendidura incluyen moléculas con pesos moleculares de hasta varios cientos de daltons. Esto permite que ATP y los metabolitos intracelulares importantes, como los segundos mensajeros, sean transferidos entre las neuronas. Los conexones están compuestos por una familia especial de proteínas de canales iónicos, las conexinas (Figura 1D). Existen varios tipos diferentes de conexinas, halladas en distintos tipos celulares y que proporcionan uniones en hendidura con diversas propiedades fisiológicas.

Figura 1. A) En las sinapsis eléctricas, ocurren uniones e hendidura entre las membranas presináptica y postsináptica. B) Las uniones en hendudura consisten en canales intercelulares que permiten que la corriente fluya pasivamente desde la célula presinaptica a la postsináptica. C) Las uniones en hendidura consisten en complejos hexaméricos formados por la unión de subunidades denominadas conexones que están presentes tanto en la membrana presináptica como en la postsináptica. Los poros de los canales se conectan y crean una continuidad eléctrica entre las dos células. D) Los conexones consisten en la proteína integral de la membrana conexina.

Las sinapsis eléctricas funcionan así permitiendo que la corriente iónica fluya pasivamente a través de los poros de la unión en hendidura desde una neurona a la otra. La fuente habitual de corriente es la diferencia de potencial generada localmente por el potencial de acción . Esta disposición tiene algunas consecuencias interesantes. Una es que la transmisión puede ser bidireccional; esto es, la corriente puede fluir en cualquier dirección a través de la unión en hendidura, dependiendo de que miembro de la pareja acoplada sea invadido por el potencial de acción (aunque algunos tipos de uniones en hendidura tienen características especiales que hacen su transmisión unidireccional). Otro rasgo importante de sinapsis eléctrica es que la transmisión es extraordinariamente rápida: dado que el flujo pasivo de corriente a través de la unión en hendidura es casi instantáneo. La comunicación puede ocurrir sin la demora característica de las sinapsis químicas.

Estas características son evidentes en la operación de la primera sinapsis eléctrica descubierta, localiza en el sistema nervioso del cangrejo de río. Se observa una señal eléctrica postsináptica en esta sinapsis en una fracción de milisegundo después de la generación de un potencial de acción presináptico (Figura 2 A). De hecho, al menos parte de esta breve demora sináptica es causada por la propagación del potencial de acción en la terminación presináptica, de modo que esencialmente es posible que no exista ninguna demora en la transmisión de señales eléctricas a través de la sinapsis. Estas sinapsis interconectan muchas de las neuronas en el circuito que permite el cangrejo de río escapar de sus depredadores, y minimizan así el tiempo entre la presencia de un estimulo amenazante y una respuesta motora que tal vez le salve la vida.

Un propósito más general de las sinapsis eléctricas es sincronizar la actividad eléctrica entre poblaciones de neuronas. Por ejemplo, las neuronas del tronco encefálico que generan la actividad eléctrica rítmica que subyace a la respiración están sincronizadas por sinapsis eléctricas, al igual que las poblaciones de interneuronas en la corteza cerebral, tálamo, cerebelo y otras regiones encefálicas (Figura 2 B) La transmisión eléctrica entre ciertas neuronas hormonosecretantes del hipotálamo de los mamíferos asegura que todas las células disparen potenciales de acción aproximadamente al mismo tiempo y faciliten así una explosión de secreción hormonal en la circulación. El hecho de que los poros de la unión en hendiduras sean los suficientemente grandes como para permitir que moléculas como ATP y segundos mensajeros difundan hacia el interior de las células también permite que las sinapsis eléctricas coordinen la señalización intracelular y el metabolismo de las células acopladas. Esta propiedad puede ser de particular importancia apara las células gliales, que forman grandes redes de señalización intracelular a través de sus uniones en hendidura.

Figura 2. Función de las uniones en hendiduras en las sinapsis eléctricas. A) Transmisión rápida de señales en una sinapsis eléctrica en el cangrejo de río. Un potencial de acción en la neurona presináptica hace que la neuroba postsináptica se despolarice en la fracción de un milisegundo. B) Las sinapsis eléctricas permiten la sincronización de la actividad eléctrica en las interneuronas del hipocampo. En un par de interneuronas conectadas por sinapsis eléctricas, la generación de un potencial de acción en una neurona, a menudo conduce a la descarga sincronizada de un potencial de acción en otra neurona.

TRANSMISIÓN DE SEÑALES EN LAS SINAPSIS QUÍMICAS

La estructura general de una sinapsis química se muestra en la forma esquemática en la Figura 3. El espacio entre las neuronas presinápticas es sustancialmente mayor en la sinapsis química que en las eléctricas y se denomina hendidura sináptica. Sin embargo, la característica clave de todas las sinapsis químicas es la presencia de pequeños orgánulos limitados por membranas llamados vesículas sinápticas en el interior de la terminación presináptica. Estos orgánulos esféricos están llenos de uno o mas neurotransmisores, las señales químicas secretadas desde la neurona presináptica, y son estos agentes químicos que actúan como mensajeros entre las neuronas comunicantes los que proporcionan su nombre a este tipo de sinapsis.

La transmisión en las sinapsis químicas se basa en la secuencia de acontecimientos que se detalla en Figura 3. El proceso se inicia cuando un potencial de acción invade la terminación de la neurona presináptica. El cambio en el potencial de membrana causado por la llegada del potencial de acción produce la apertura de los canales del calcio con puerta de voltaje en la membrana presináptica. Debido al acentuado gradiente de concentración de Ca²+a través de la membrana presináptica (la concentración externa de Ca²+ es aproximadamente 10 – 3M, mientras la concentración interna Ca²+ es alrededor de 10 – 7M), la apertura de estos canales produce un influjo rápido de Ca²+ en la terminación presináptica, con el resultado de que la concentración Ca²+ del citoplasma en la terminación se eleva transitoriamente hasta un valor mucho mas alto. La elevación de la concentración presináptica Ca²+ permite que las vesículas sinápticas se fusionen con la membrana plasmática de la neurona presinápticas. La fusión Ca²+ -dependiendo de las vesículas sinápticas con la membrana de la terminación hace que su contenido, principalmente los neurotransmisores, sea liberado en la hendidura sináptica.

Figura 3. Secuencia de acontecimientos involucrados en la transmisión en una sinapsis química típica

Tras la exocitosis, los transmisores difunden a través de la hendidura sináptica y se unen a receptores, la sobre la membrana de la neurona postsináptica. La fijación del neurotransmisor a los receptores abre los canales de la membrana postsináptica (o a veces los cierra), lo que altera así la capacidad de los iones de ingresar (o salir) en las células postsinápticas. El flujo de corriente resultante inducido por el neurotransmisor altera la conductancia y (habitualmente)el potencial de membrana de la neurona postsináptica, lo cual aumenta o disminuye la probabilidad de que la neurona dispare un potencial de acción. De esta forma, la información es transmitida de una neurona a otra.

PROPIEDADES DE LOS NEUROTRANSMISORES

La idea de que la información eléctrica puede transmitirse de una neurona a la siguiente por medio de señales químicas fue el tema de un intenso debate durante la primera mitad del siglo XX. Un experimentó clave que apoyo esta idea fue realizado en 1926 por el fisiólogo alemán Otto Leowi. Trabajando sobre la idea que presuntamente se le presento en la mitad de la noche, Loewi probó que la estimulación eléctrica del nervio vago retarda el latido cardiaco al liberar una señal química. El científico aisló y perfundió los corazones de dos ranas, controlando las frecuencias con las que latían (Figura 4). Cuando se estimulo el nervio vago del primer corazón, el latido de este corazón se hizo mas lente. Notablemente, aun cuando el nervio vago del segundo corazón no había sido estimulado, su latido también se hizo más lento cuando estuvo expuesto al liquido de perfusión del primer corazón. Este resultado mostro que el nervio vago regula la frecuencia cardiaca al liberar una sustancia química que se acumula en el perfundido. Denominada originariamente “sustancia del vago”, más tarde se demostró que la sustancia era acetilcolina (ACh). En la actualidad, se sabe que la ACh es un neurotransmisor en el que no solo actúa sobre el corazón, sino en distintas dianas postsinápticas en los sistemas nervioso central y periférico, predominante en la unión neuromuscular de los músculos estriados y en el sistema motor visceral.

Figura 4. Experimento de Loewi que demuestra la neurotransmisión química. A) Disposición experimental de Loewi. B) En el lugar en que se estimulaba el nervio vago del corazón aislado de la rana, la frecuencia cardíaca disminuía (panel superior). Si se transfería el líquido de perfusión del corazón estimulado a un segundo corazón, su frecuencia disminuía tambipen (panel inferior).

Con los años, fueron surgiendo algunos criterios formales que identifican de forma definitiva a una sustancia como neurotransmisor (Recuadro A). Es tos criterios condujeron a la identificación de mas de 100 neurotransmisores diferentes, los que pueden clasificarse en dos categorías amplias: neurotransmisores de molécula pequeña y neuropéptidos. Contar con mas de un transmisor diversifica el repertorio fisiológico de las sinapsis. Múltiples neurotransmisores pueden producir diferentes tipos de respuestas en las células postsinápticas individuales. Por ejemplo, una neurona puede ser excitada por un tipo de neurotransmisores e inhibida por otro. La velocidad de las respuestas postsinápticas producidas por diferentes transmisores también difiere, lo que permite el control de la señalización eléctrica en distintas escalas temporales. En general, los neurotransmisores de molécula pequeña median acciones sinápticas rápidas, mientras que los neuropéptidos tienden a modular funciones sinápticas en curso y más lentas.

Hasta hace relativamente poco, se pensaba que una neurona especifica producía solo un único tipo de neurotransmisor. Sin embargo, ahora esta claro que muchos tipos de neuronas sintetizan y liberan dos o más neurotransmisores diferentes. Cuando se presenta mas de un neurotransmisor en el interior de una terminación nerviosa, las moléculas se denominan cotransmisores. Como diferentes tipos de transmisores pueden ser empaquetados en distintas poblaciones de vesículas sinápticas, los contransmisores no necesariamente son liberados de manera simultánea. Cuando los neurotransmisores peptídicos y de molécula pequeña actúan como cotransmisores en la misma sinapsis, son liberados de modo diferente según el patrón de actividad sináptica: a menudo, la actividad de baja frecuencia solo libera neurotransmisores pequeños, mientras que la actividad de alta frecuencia es necesaria para liberar neuropéptidos de las mismas terminaciones presinápticas. En consecuencia, las propiedades señalización química de estas sinapsis cambian según la velocidad de la actividad.

Una transmisión sináptica eficaz requiere un control riguroso de la concentración de neurotransmisores en el interior de la hendidura sináptica. Por lo tanto, las neuronas han desarrollado una capacidad muy compleja de regular la síntesis, el empaquetamiento, la liberación y la degradación (o eliminación) de neurotransmisores para lograr los niveles deseados de moléculas de transmisor. La síntesis de neurotransmisores de molécula pequeña ocurre localmente en el interior de las terminaciones sinápticas (Figura 5 A). Las enzimas necesarias para sintetizar estos transmisores se producen en el cuerpo de las neuronas y son transportadas hasta el citoplasma de la terminación nerviosa a una velocidad de 0,5-5,0 milímetros por día por un mecanismo denominado transporte axónico lento. Habitualmente, las moléculas precursoras necesarias para formar nuevas moléculas de neurotransmisor son captadas en la terminación nerviosa por transportadores que se encuentran en la membrana plasmática de la terminación. Las enzimas sintetizan neurotransmisores en el citoplasma de la terminación presináptica y luego los transmisores son cargados en vesículas sinápticas mediante transportadores en la membrana vesicula. Para algunos neurotransmisores de molécula pequeña, los pasos finales de la síntesis ocurren en el interior de las vesículas sinápticas. La mayoría de los neurotransmisores de molécula pequeña son empaquetados en vesículas de 40 a 60 nm de diámetro. Cuyos centros parecen claros en micrografías electrónicas: en consecuencia, estas vesículas se denominan vesículas pequeñas de centro claro (Figura 5B). Los neuropéptidos son sintetizados en el cuerpo celular de una neurona, lo que significa que el péptido es producido en un lugar distante de un sitio de secreción (Figura 5C). Para resolver este problema, vesículas llenas de péptidos son transportadas a lo largo de un axón y por la terminación sináptica mediante el transporte axónico rápido. Este proceso lleva las vesículas a velocidades de hasta 400 mm/día a lo largo de elementos del citoesqueleto llamados microtúbulos (al contrario del transporte axónico lento de enzimas que sintetizan transmisores de molécula pequeña). Los microtúbulos son filamentos cilíndricos largos de 25 mm de diámetro, presentes en todas las neuronas y otras células. Las vesículas que contienen péptidos son movilizadas a lo largo de estas “pistas” de microtúbulos por proteínas “motores” que requieren ATP como cinesina. Los neuropéptidos son empaquetados en vesículas sinápticas de un diámetro que varia entre 90 y 250 mm. Estas vesículas son electrodensas en las electromiografías, de ahí que se las denomine vesículas grandes de centro denso (Figura 5 D). Una vez que un neurotransmisor ha sido secretado en la hendidura sináptica, debe ser eliminado para permitir que la célula postsináptica participe en otro ciclo de transmisión sináptica. La eliminación de los neurotransmisores comprende la difusión lejos de los receptores postsinápticos, combinada con recapacitación en las terminaciones nerviosas o las células gliales circundantes, degradación por enzimas especificas o una combinación de estos mecanismos. Las proteínas transportadoras especificas eliminadas la mayor parte de los neurotransmisores de molécula pequeña (o sus metabolitos) de la hendidura sináptica, y finalmente vuelven a entregarlos a la terminación presináptica para su reutilización.

Figura 5. Metabolismo de los transmisores de molécula pequeña y los transmisores peptídicos. (A) Los neurotransmisores de molécula pequeña son sintetizados en las terminaciones nerviosas. Las enzimas necesarias para la síntesis de los neurotransmisores se forman en el cuerpo celular de la célula presináptica (1) y son transportadas por el axón a través del transporte axónico lento (2). Los precursores son captados en las terminaciones por transportadores específicos, y la síntesis y el empaquetamiento de los neurotransmisores tiene lugar en el interior de las terminaciones nerviosas (3). Después de la fusión y la liberación de las vesículas (4), el neurotransmisor puede ser degradado por vía enzimática.

La recaptación del neurotransmisor (o sus metabolitos) comienza otro ciclo de síntesis empaquetamiento, liberación y eliminación (5). B) Vesículas pequeñas de centro claro entre una terminación presináptica y una espina dendrítica en el sistema nervioso central. (c). Los neurotransmisores peptídicos y las enzimas que modifican sus precursores, son sintetizados en el cuerpo celular (1). Las enzimas y los propéptidos son empaquetados en vesículas en el aparato de Golgi. Durante el transporte axónico rápido de estas vesículas hasta las terminaciones nerviosas (2), las enzimas modifican los propéptidos para producir uno o más péptidos neurotransmisores (3). Después de la fusión y la exocitosis de las vesículas, los péptidos difunden alejándose y son degradados por enzimas proteolíticas (4). (D) Vesículas grandes de centro denso en una terminación presinaptica central que hacen sinapsis en una dendrita. En los casos típicos estas vesículas contienen neuropéptidos o, en ocasiones, aminas biógenas (B y D, de Peters, Palay y Webster, 1991)

Para confirmar que una molécula actúa como neurotransmisor en una sinapsis química determinada se utilizan tres criterios primarios:

1.- La sustancia debe estar presente en el interior de la neurona presinaptica. Indudablemente, una sustancia química no puede ser secretada desde una neurona presinaptica a menos que esté presente ahí. Dado que se necesitan vías bioquímicas complejas para producir neurotransmisores, la demostración de que las enzimas y los precursores necesarios para sintetizar la sustancia están presentes en las neuronas presinapticas brinda pruebas adicionales de que la sustancia es utilizada como neurotransmisor. Sin embargo obsérvese que, como los transmisores glutamato, glicina y asparato también son necesarios para la síntesis proteíca y otras reacciones metabólicas en todas las neuronas, su presencia no es prueba suficiente para establecerlos como neurotransmisores.

2.- La sustancia debe ser liberada en respuesta a la despolarización presináptica, la cual debe ocurrir en forma Ca2+-dependiente. Otro criterio esencial para identificar a un neurotransmisor es demostrar que es liberado de la neurona presinaptica en respuesta a la actividad presinaptica y que esta liberación exige el influjo de CA2+ en la terminación presinaptica.

Cumplir este criterio es un desafío técnico, no solo porque puede ser difícil estimular selectivamente las neuronas presinapticas, sino también porque las enzimas y los transportadores eliminan eficientemente los transmisores secretados.

3.- Se deben presentar receptores específicos para la sustancia en la célula postsináptica. Un neurotransmisor no puede actuar sobre su diana a menos que presenten receptores específicos para el transmisor en la membrana postsináptica. Una forma de probar que están los receptores es mostrando que la aplicación del transmisor exógeno imita el efecto postsináptico de la estimulación presináptica. Otra forma más rigurosa de hacerlo es demostrar que los agonistas y los antagonistas que alteran la respuesta postsináptica normal tienen el mismo efecto cuando la sustancia en cuestión se aplica exógenamente . También se pueden utilizar métodos histológicos de alta resolución para mostrar que los receptores específicos están presentes en la membrana postsináptica (por detección de anticuerpos receptores marcados radiactivamente, por ejemplo).

El cumplimiento de estos criterios establece inequívocamente que una sustancia dada es utilizada como transmisor en una sinapsis. Sin embargo, algunas dificultades prácticas han impedido la aplicación de estos estándares en muchos tipos de sinapsis. Por esta razón, tantas sustancias deben ser denominadas neurotransmisores "putativos".

Liberación cuántica de los neurotransmisores

Gran parte de las pruebas que condujeron al conocimiento actual de la transmisión en las sinapsis químicas se obtuvo de experimentos que examinaron la liberación de Ach en las uniones neuromusculares. Estas sinapsis entre las neuronas motoras espinales y las células del musculo esquelético son sencillas, grandes y de localización periférica, lo que las hace particularmente indicadas para el análisis experimental. Estas sinapsis ocurren en una de las zonas especializadas llamadas placas terminales por el aspecto de platillo que presenta las zonas de fibra muscular en donde el axón presináptico proyecta sus terminaciones (Figura 6 A). La mayor parte de las primeras investigaciones sobre la transmision neuromuscular fue realizado por Bernard Katz