EJE INTESTINO - CEREBRO - INTESTINO
OBJETIVOS
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Reconocer los niveles de control nervioso del tracto gastrointestinal.
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Identificar la organización general de la inervación extrínseca del tracto gastrointestinal.
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Definir el concepto y describir la organización funcional del eje intestino-cerebro-intestino.
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Establecer las características estructurales y funcionales de la inervación autonómica parasimpática aferente y eferente del tracto gastrointestinal.
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Exponer las características estructurales y funcionales de la inervación autonómica simpática aferente y eferente
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del tracto gastrointestinal.
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Determinar los efectos de la inervación autonómica parasimpática sobre la actividad motora del tracto gastrointestinal.
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Analizar los efectos de la inervación autonómica simpática sobre la actividad motora del tracto gastrointestinal.
INTRODUCCIÓN
El sistema nervioso intrínseco (sistema nervioso entérico confiere al tracto gastrointestinal un alto grado de autonomía funcional. Sin embargo, el sistema nervioso central posee conexiones nerviosas con el tubo digestivo que modulan y coordinan las funciones gastrointestinales, manteniendo un estado homeostático adecuado y coordinado con el resto de funciones orgánicas.
Este control se ejerce a través de la inervación extrínseca del tubo digestivo y depende del sistema nervioso autónomo, tanto simpático como parasimpático. Desde un punto de vista funcional, la inervación extrínseca depende de dos vías: una vía sensorial aferente, que va desde la periferia (tejidos inervados) hacia centros de integración, y una vía motora eferente, que transmite señales desde los centros de integración hacia los sistemas efectores localizados en los tejidos inervados. Por la organización de estos sistemas, el intestino presenta un alto grado de independencia en su control nervioso y es capaz de mantener una actividad fisiológica normal en ausencia de inputs nerviosos extrínsecos. El estómago y el esófago, por el contrario, dependen mucho más de la inervación extrínseca y su defecto se puede manifestar con alteraciones funcionales significativas.
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Este capítulo se centrará en la organización funcional de la inervación extrínseca, simpática y parasimpática, del tracto gastrointestinal y su implicación en el control de la motilidad digestiva.
PRINCIPIOS DE MOTILIDAD GASTROINTESTINAL
En términos generales, la motilidad del tubo digestivo depende del tono y la actividad contráctil de las capas de músculo liso (circular y longitudinal). Netamente, la motilidad del tubo digestivo es una actividad propulsiva aboral.
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En el esófago, la motilidad característica se asocia a ondas propulsivas peristálticas que arrastran el bolo hacia el estómago. Desde un punto de vista motor, en el estómago, pueden diferenciarse dos zonas: el fondo y la región antral.
La zona fúndica no tiene actividad motora como tal y, en ella, únicamente se producen cambios en el tono del músculo liso, que se asocian al reflejo de acomodación gástrica a la llegada de alimento, lo que permite acomodar cantidades relativamente grandes de alimento sin aumentos significativos de la presión intragástrica.
La región antral (y parte distal del cuerpo) presenta una actividad contráctil, que se asocia a la presencia de contenido gástrico y que se organiza en forma de ondas propulsivas de tipo peristáltico. Esta actividad mecánica facilita la digestión química y mecánica gástrica y determina el proceso de vaciamiento del contenido gástrico hacia el intestino. En su conjunto, el proceso de vaciamiento resulta de la actividad motora coordinada del antro gástrico, el esfínter pilórico y el duodeno proximal (lo que se conoce como «coordinación antroduodenal»). En el intestino delgado, se pueden distinguir dos patrones de motilidad:
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Motilidad posprandial, cuando hay contenido intestinal.
Esta motilidad se asocia a patrones coordinados de actividad, que implican tanto a la capa de músculo liso circular como a la longitudinal y que se organizan como movimientos peristálticos o movimientos de segmentación. Los movimientos peristálticos son ondas motoras que recorren distancias cortas y que implican una actividad coordinada de la capa de músculo liso circular y de la capa longitudinal para generar una contracción oral y una relación aboral a un bolo de contenido luminal, con el objetivo de propulsarlo aboralmente. En general, toda la actividad propulsiva peristáltica, con independencia de la zona en que se produzca, responde a este patrón.
Los movimientos de segmentación son patrones motores irregulares caracterizados por la contracción de la capa circular de músculo liso. Son movimientos de mezcla, sin efecto neto propulsivo, que permiten que los contenidos luminales se mezclen con las enzimas digestivas y entren en contacto con la mucosa, facilitando, en conjunto, la digestión química del alimento y los procesos de absorción.
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Motilidad de los períodos interdigestivos, cuando el contenido intestinal es escaso o nulo. En este estado, aparece un patrón de motilidad complejo denominado complejo motor migratorio (CMM). Los CMM se originan en zonas proximales del intestino delgado (o en el antro gástrico) y se caracterizan por migrar aboralmente hasta el final del intestino. Los CMM tienen una función de limpieza del intestino de restos del proceso de digestión y evitan, además, los sobrecrecimientos bacterianos. Cuando un CMM se origina en el antro gástrico, sirve para facilitar el vaciamiento de aquellos productos que no hayan pasado del estómago al intestino en el proceso normal de vaciamiento gástrico.
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En las regiones proximales del intestino grueso, se generan patrones motores tendentes a impedir el retroceso oral del contenido luminal y a favorecer la absorción de agua. Ocasio-nalmente, 6-8 veces al día, aparecen contracciones propagadas de tipo peristáltico de alta amplitud (HPAC, high-amplitude propagating contractions, según la terminología anglosajona), que mueven masas de contenido hacia el colon distal y recto, desencadenando los reflejos de defecación y continencia.
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La motilidad gastrointestinal depende de varios niveles de control, que implican la coordinación de mecanismos nerviosos (dependientes del sistema nervioso entérico y del sistema nervioso central) y mecanismos humorales (péptidos reguladores gastrointestinales y mediadores inmunitarios) complejos. En cualquier caso, la inervación intrínseca del tubo digestivo (sistema nervioso entérico) es suficiente para mantener a niveles fisiológicos la actividad motora básica, de forma que otros mecanismos (sistema nervioso extrínseco, mediadores humorales) ejercen únicamente funciones de ajuste o coordinación general.
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NIVELES DE CONTROL NERVIOSO DEL TRACTO GASTROINTESTINAL
Los sistemas de control nervioso que controlan el tubo digestivo se localizan en el sistema nervioso central (cerebro y médula espinal), en los ganglios simpáticos prevertebra-les y en los propios órganos digestivos. Estos sistemas se organizan de forma jerárquica en cuatro niveles de integración (Fig. 1). El primer nivel corresponde a la inervación intrínseca del tubo digestivo (sistema nervioso entérico), que contiene los circuitos básicos de control y puede funcionar con independencia de la inervación extrínseca. El segundo nivel de control se localiza en los ganglios simpáticos pre-vertebrales, hasta los que llegan las fibras preganglionares simpáticas. Los niveles 3 y 4 se localizan dentro del sistema nervioso central. El tercer nivel se corresponde con áreas de integración autonómica simpáticas y parasimpáticas, que se localizan tanto en la médula espinal como en el cerebro. El cuarto nivel se corresponde con centros superiores de inte-gración, localizados en el cerebro y en los cuales se generan señales descendentes que afectan a la actividad de otros niveles de control. En su conjunto, estos niveles se caracterizan por comunicarse entre sí de forma bidireccional, generando el patrón normal de actividad de los sistemas efectores, determinando la actividad motora y de transporte a través del epitelio intestinal y las respuestas vasculares locales.
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Figura 1. El control nervioso de las funciones gastrointestinales se organiza mediante niveles jerárquicos de integración. El primer nivel corresponde al sistema nervioso entérico, que actúa como un sistema nervioso central propio del tracto digestivo. El segundo nivel corresponde a los ganglios prevertebrales, en los cuales se integra información autonómica simpática. El tercer y cuarto nivel se localizan en el sistema nervioso central.
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El control autonómico simpático y parasimpático se origina en el tercer nivel de control, mientras que el nivel 4 se localiza en centros superiores del sistema nervioso central y se encarga de modular las señales nerviosas que se producen en el nivel 3. El flujo de información entre estos niveles de control es bidireccional, implicando, por lo tanto, señales tanto sensoriales aferentes como motoras eferentes. SN: sistema nervioso; SNC: sistema nervioso central.
EL CONCEPTO DE EJE INTESTINO-CEREBRO-INTESTINO
El eje intestino-cerebro-intestino (también referido como eje cerebro-intestino, o brain-gut axis, según la terminología anglosajona) es el concepto que se emplea para describir la conexión bidireccional entre el tracto gastrointestinal, en concreto, el sistema nervioso entérico, y el sistema nervioso central. Aunque típicamente el concepto se aplica a la conexión física de base nerviosa entre cerebro y tubo digestivo, es decir, a la inervación extrínseca, este se puede ampliar a una conexión de tipo funcional, en la cual no participarían únicamente mecanismos nerviosos, sino también mecanismos de base endocrina.
Entre los mecanismos endocrinos, cabría destacar la interacción con el eje hipotálamo-hipofisario adrenal, las acciones de los péptidos reguladores gastrointestinales y la señalización dependiente de mediadores inmunitarios. Por lo tanto, desde un punto de vista práctico, este eje sería realmente la expresión de un sistema neuroinmunoendocrino de control. La actividad normal de este, junto a la de los sistemas intrínsecos de control del tubo digestivo, generaría el estado homeostático del tracto gas-trointestinal. De la misma forma, las alteraciones del eje se asocian a cambios fisiopatológicos que afectan a las funciones motora, sensorial y secretora gastrointestinal.
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Durante los últimos años, el concepto clásico del eje intestino-cerebro-intestino se ha revisado para incluir un nuevo componente, la microbiota intestinal, dando lugar a lo que se conoce como eje microbiota-intestino-cerebro (Fig. 2).
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Figura 2 Representación esquemática de la organización funcional del eje microbiota-intestino-cerebro. Conceptualmente, se trata de un sistema de comunicación funcional, de carácter bidireccional, que implica tres niveles: la microbiota intestinal, el tracto gastrointestinal y el sistema nervioso central (SNC). Estos niveles se comunican entre sí mediante: i) conexiones nerviosas (dependientes del sistema nervioso autónomo simpático y parasimpático [SNA] y del sistema nervioso entérico [SNE]); ii) mediadores endocrinos (entre los cuales es especialmente relevante el eje hipotálamo-pituitaria-adrenal [HPA]); iii) mediadores inmunes; iv) productos bioactivos derivados de la microbiota, importantes, sobre todo, en estados de disbiosis (pueden incluir metabolitos con actividad neuromoduladora, endocrina o inmunomoduladora u otros productos de origen mi-crobiano); y v) compuestos de origen dietético (que pueden implicar o no una transformación dependiente de la microbiota). Mediante estos mecanismos, señales de origen periférico, como las generadas en estados de disbiosis, pueden actuar a nivel central, dando lugar a cambios conductuales y cognitivos como componente fisiopatológico de diversas alteraciones neurológicas y neuropsiquiátricas o facilitando los estímulos nociceptivos de origen gastrointestinal. De la misma forma, estímulos centrales, típicamente estímulos estresantes, pueden actuar alterando la homeostasis intestinal, contribuyendo a la generación de alteraciones gastrointestinales del tipo de los desórdenes funcionales e inflamatorios intestinales.
En condiciones normales, en un estado de eubiosis, la microbiota contribuiría al mantenimiento de la homeostasis gastrointestinal y, por lo tanto, al correcto funcionamiento del eje microbiota-intestino-cerebro. Sin embargo, en estados de disbiosis, la presencia de una microbiota anormal y de sustancias bioactivas y metabolitos microbianos derivados de esta alteraría los mecanismos neurohumorales de comunicación entre el tracto gastrointestinal y el cerebro, generando alteraciones fisiopatológicas, tanto a nivel periférico como central. Esta idea se basa en numerosas evidencias que sugieren que la microbiota puede afectar al sistema nervioso central y contribuir a enfermedades neurológicas y trastornos neuropsiquiátricos, como la enfermedad de Alzheimer, la esclerosis lateral amiotrófica, los trastornos del espectro autista o algunos procesos adictivos.
Las alteraciones en el eje intestino-cerebro-intestino (o microbiota-intestino-cerebro) se consideran en la actualidad el mecanismo fisiopatológico básico asociado a las enfermedades funcionales gastrointestinales, con el síndrome del intestino irritable como principal representante. La disfunción del eje explicaría también la comorbilidad que se presenta entre alteraciones funcionales gastrointestinales y alteraciones psiquiátricas como la ansiedad o la depresión
Esta relación se puede extender a otros procesos típicamente neurológicos, aunque las relaciones causales no están claramente establecidas, en los que existe simultáneamente una afectación central y digestiva, como la enfermedad de
Parkinson.
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ORGANIZACIÓN DE LA INERVACIÓN EXTRÍNSECA DEL TRACTO GASTROINTESTINAL
La inervación extrínseca parasimpática del estómago, intestino delgado y parte proximal del colon (colon derecho y transverso en la especie humana) depende del nervio vago.
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La inervación vagal es especialmente abundante en el estómago y se reduce a medida que se progresa caudalmente en el tracto gastrointestinal. Sin embargo, la inervación del colon distal y recto depende de los nervios pélvicos y se origina, con algunas diferencias específicas de cada especie, en la región lumbosacra de la médula espinal. En particular, en la especie humana, se origina mayoritariamente en los segmentos sacros 2 a 4 (S2-S4) (Fig. 3). La inervación vagal del colon es todavía una cuestión de debate y algunos autores consideran que todo el colon recibe inervación vagal, independiente de la sacra.
La inervación extrínseca simpática se origina en los segmentos torácicos y lumbares de la médula espinal y depende de los nervios esplácnicos, originados en la cadena de ganglios paravertebrales. Estos nervios, atravesando los ganglios prevertebrales (ganglios celíaco, mesentérico superior y mesentérico inferior), inervan el tracto gastrointestinal en toda su longitud (v. Fig. 3).
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Figura 3 Organización anatómica general de la inervación extrínseca del tracto gastrointestinal. La inervación simpática depende de nervios originados en los segmentos torácicos y lumbares de la médula espinal, a través de la cadena de ganglios paravertebrales y de los ganglios prevertebrales (ganglio celíaco [GC], ganglio mesentérico superior [GMS] y ganglio mesentérico inferior [GMI]). La inervación parasimpática depende de los componentes cervical y sacro del sistema nervioso autónomo parasimpático. El nervio vago (par craneal X, componente cervical) inerva el tubo digestivo en toda su longitud, y las vísceras anejas a este (sombreado en verde en la figura), excepto los tramos finales del intestino (colon distal y recto), cuya inervación parasimpática depende de los nervios pélvicos, originados en los segmentos sacros de la médula espinal (compo-nente sacro, sombreado en amarillo en la figura). GV: ganglios vagales superior e inferior (nodoso)
Desde un punto de vista funcional, estas estructuras nerviosas contienen tanto vías aferentes sensoriales como eferentes motoras.
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INERVACIÓN AFERENTE SENSORIAL EN EL TRACTO GASTROINTESTINAL
La inervación sensorial extrínseca que se origina en el tracto gastrointestinal constituye el componente aferente de los reflejos nerviosos espinales y medulares, que permiten el control central de las funciones motoras y secretoras gastrointestinales a través de vías nerviosas eferentes. Constituyen, por lo tanto, la base de la comunicación entre el tubo digestivo y el cerebro (eje intestino-cerebro-intestino).
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En términos generales, las vías aferentes viscerales se clasifican en función de:
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Localización de sus campos receptivos (mucosa, lámina propia, músculo liso, ganglios entéricos, serosa o mesenterio).
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Modalidad sensorial (mecanorreceptores de bajo o alto umbral de estimulación o silenciosos, termorreceptores, osmorreceptores, quimiorreceptores, nociceptores). Además, se pueden comportar como receptores polimodales y pueden también ser susceptibles de sensibilización por mediadores inflamatorios.
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Velocidad de conducción (mayoritariamente, fibras C amielínicas de conducción lenta; en menor medida, fibras
Aα o Aß). -
Sistemas de neurotransmisión utilizados (aferentes peptidérgicas o no peptidérgicas).
Las señales aferentes originadas en el tracto gastrointestinal son detectadas por terminaciones nerviosas localizadas básicamente en la lámina propria, en el músculo liso intestinal o en los ganglios del sistema nervioso entérico. Estas aferentes primarias pueden ser extrínsecas o intrínsecas, según hagan o no conexión con el sistema nervioso central. Las aferentes primarias intrínsecas, por su estructura, son parte del sistema nervioso entérico y se conocen específicamente como aferentes primarias intrínsecas (IPAN, intrinsic primary afferent neuron). Las aferentes extrínsecas pueden ser vagales o espinales, según lleguen hasta el sistema nervioso central mediante el nervio vago o lo hagan hasta la médula espinal.
La inervación sensorial del tracto gastrointestinal incluye un tercer tipo de neuronas sensoriales: las neuronas intestinofugales (Fig. 4). Estas neuronas tienen su soma en los ganglios entéricos y proyectan sus axones a los ganglios prevertebrales simpáticos, donde establecen sinapsis con neuronas posganglionares simpáticas, modulando la actividad de estas y dando lugar a reflejos enteroentéricos. Son, por lo tanto, neuronas entéricas que, a pesar de salir del tubo digestivo, no llegan al sistema nervioso central, aunque afectan a la actividad de la inervación extrínseca. Conceptualmente, se consideran parte de la inervación intrínseca del tracto gastrointestinal.
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Inervación aferente vagal
El nervio vago contiene, aproximadamente, un 80 % de fibras nerviosas aferentes y un 20 % de fibras eferentes moto-ras, por lo que se considera eminentemente implicado en la percepción sensorial relacionada con reflejos fisiológicos asociados al control de la ingesta, la secreción pancreática exocrina y endocrina y la motilidad (sobre todo, gástrica, determinando el tono gástrico, el reflejo de acomodación y los patrones de llenado y vaciamiento). Las aferentes vagales se corresponden con vías mecanosensitivas y quimiosensiti-vas capaces de responder a péptidos reguladores gastroin-testinales, distorsión mecánica de la mucosa y del músculo liso, osmolaridad luminal y macronutrientes. Estas vías son muy plásticas y su actividad y los neurotransmisores que emplean pueden verse afectados por factores nutricionales y en algunas patologías (como la obesidad o la diabetes).
Las aferentes vagales tienen los cuerpos celulares en los ganglios vagales superior e inferior (ganglio nodoso), y los axones proyectan al núcleo del tracto solitario, área del complejo vagal dorsal localizado en la base del cerebro (Fig. 4).
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Figura 4 Organización de las vías sensoriales (aferentes) extrínsecas en el tracto gastrointestinal. Se muestra una aferente vagal, como prototipo de las vías sensoriales parasimpáticas, y una aferente espinal de sistema nervioso simpático. En ambos casos, las vías sensoriales pueden presentar terminaciones en la mucosa o en el sistema nervioso entérico. La información sensorial se integra a nivel del sistema nervioso central, el núcleo del tracto solitario de la base del cerebro, en el caso del nervio vago, o a nivel de la médula espinal, en el caso del sistema simpático. Se muestra también una neurona intestinofugal. Estas neuronas se originan en el sistema nervioso entérico y salen del tubo digestivo hasta los ganglios simpáticos, donde modifican la actividad de las vías eferentes simpáticas. GRS: ganglio de la raíz dorsal NTS: núcleo del tracto solitario
Inervación aferente espinal
La inervación aferente espinal, ya sea simpática o parasim-pática, depende de neuronas aferentes primarias que tienen sus cuerpos celulares en los ganglios de la raíz dorsal (DRG, dorsal root ganglion) de la médula espinal toracolumbar (vía espinal toracolumbar, correspondiente al sistema simpático, proyectando a través de los nervios esplácnicos) o lumbosacra (vía espinal lumbosacra, correspondiente al sistema parasim-pático, proyectando a través de los nervios pélvicos y rectales) y entran en la médula por su raíz dorsal (v. Fig. 4).
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Las aferentes espinales se originan mayoritariamente en la serosa y en el mesenterio (según indican estudios en modelos animales) y se asocian frecuentemente a la vasculatura mesentérica. Son predominantemente vías mecanosensitivas sensibles a la estimulación de la mucosa, del músculo (distensión), así como de la serosa y del mesenterio adyacente.
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A partir de estudios en modelos animales, se considera que estas vías son las principales mediando señales nociceptivas de origen intestinal. En las porciones superiores del tracto gastrointestinal, mediarían selectivamente sensaciones mecanonociceptivas, mientras que las quimionociceptivas dependerían de aferentes vagales. En las porciones inferiores del tubo digestivo, estas vías serían las responsables de las señales nociceptivas. Se han descrito diferencias entre las aferentes que inervan el colon distal y el recto, en el que predominan las fibras mecanorreceptoras de bajo umbral de estimulación, que serían las responsables del reflejo de defecación.
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INERVACIÓN EFERENTE DEL TRACTO GASTROINTESTINAL
La inervación eferente motora del tracto gastrointestinal sigue la organización funcional general del sistema nervioso autónomo. Así, todas las vías eferentes están formadas por dos neuronas en serie que hacen sinapsis en un ganglio nervioso localizado fuera del sistema nervioso central. Atendiendo a esta organización, las vías motoras autonómicas comprenden una neurona preganglionar (cuyo soma se encuentra en centros de integración del sistema nervioso central) y una neurona posganglionar (cuyo soma se encuentra en los ganglios nerviosos), que tiene sus terminaciones en los órganos efectores inervados.
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Inervación eferente parasimpática
Inervación eferente vagal
Las vías eferentes vagales del tracto gastrointestinal se originan en el núcleo motor dorsal del vago (DMV, dorsal motor nucleus of the vagus, según la terminología anglosajona), donde encuentran los núcleos de las neuronas preganglio-nares. Los axones de estas neuronas llegan directamente a la pared del tubo digestivo, estableciendo sinapsis con neuronas posganglionares que forman parte de los circuitos neuronales del sistema nervioso entérico (Fig. 5). Todas las neuronas preganglionares son colinérgicas y liberan acetilcolina para actuar sobre receptores nicotínicos localizados en las neuronas posganglionares.
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Las neuronas posganglionares vagales se localizan directamente en los órganos diana y, en el caso del tracto gastrointestinal, son células intersticiales de Cajal y neuronas del sistema nervioso entérico. La mayoría de neuronas entéricas parecen recibir terminaciones eferentes vagales, lo que indica que el vago actúa ejerciendo una modulación general de la actividad del sistema nervioso entérico. Las neuronas posganglionares se organizan en dos vías funcionales diferenciadas: una vía excitatoria colinérgica, que genera contracción del músculo liso intestinal (mediado por receptores de tipo muscarínico), y una vía inhibitoria no adrenérgica-no colinérgica (NANC), que permite la relajación del músculo liso a través de la liberación de, básicamente, óxido nítrico (NO) y/o polipéptido intestinal vasoactivo (VIP) y/o trifosfato de adenosina.
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Inervación eferente parasimpática sacra
La inervación eferente parasimpática de los tramos finales del tubo digestivo se origina en el área lumbosacra de la médula espinal (en la especie humana, predominantemente, en los segmentos S2-S4). Los somas de las neuronas pre-ganglionares se localizan en la columna intermediolateral de la médula espinal y sus axones salen de la médula por la raíz ventral (v. Fig.5). Como en otras localizaciones, las neuronas preganglionares lumbosacras son colinérgicas. En algunas especies, se han identificado neuronas parasimpáticas espinales que contienen encefalinas como mediadores, que podrían funcionar como moduladoras de la transmisión colinérgica afectando a la liberación de acetilcolina. Al igual que para el nervio vago, las neuronas preganglionares llegan a la pared del segmento intestinal inervado, donde hacen sinapsis con neuronas posganglionares integradas en los circuitos entéricos. Algunas neuronas preganglionares pueden hacer sinapsis en neuronas posganglionares localizadas en los ganglios pélvicos y, a su vez, inervan el colon a través de los nervios rectales.
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Desde un punto de vista motor, los efectos de la estimulación parasimpática pueden ser excitatorios, incrementando la motilidad por mecanismos colinérgicos, o inhibitorios, mediante mecanismos NANC que implican la liberación de NO y/o purinas. La inervación parasimpática del colon es especialmente importante regulando la motilidad cólica propulsiva asociada al reflejo de defecación. Así, el daño de la inervación parasimpática genera dismotilidad cólica y estreñimiento. Sin embargo, tras un daño nervioso, la motilidad cólica puede restaurarse con el tiempo, lo que indica que la inervación parasimpática tiene un efecto de potenciar/modular la motilidad generada por el sistema nervioso entérico y que per se no inicia o finaliza patrones motores.
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Figura 5 Organización de las vías motoras (eferentes) del sistema nervioso autónomo parasimpático inervando el tracto gastrointestinal. En el caso del nervio vago, las vías eferentes se originan en la base del cerebro (núcleo motor dorsal del vago, DMV) donde se localiza el soma de la neurona preganglionar. Para los nervios pélvicos, las vías eferentes se originan en los segmentos sacros de la médula espinal (S1-S4), concretamente, en la columna intermediolateral, donde se encuentran los somas de las neuronas preganglionares. En ambos casos, las neuronas preganglionares hacen sinapsis con neuronas posganglionares que se localizan en la pared del tubo digestivo y que son, de hecho, neuronas del sistema nervioso entérico
Control parasimpático de la motilidad gastrointestinal
Reflejos vagovagales
El control parasimpático de la motilidad intestinal se mani-fiesta, fundamentalmente, en el esófago y el estómago, órganos en los cuales el control parasimpático vagal, organizado en forma de reflejos vagovagales, es necesario para regular de manera efectiva la actividad motora propulsiva esofágica, la relajación receptiva gástrica y la actividad mecánica gástrica asociadas a la digestión y al proceso de llenado y vaciamiento.
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Los reflejos vagovagales constituyen un circuito nervioso de control reflejo, en el cual la vía sensorial aferente y la vía motora eferente forman parte del nervio vago. Estos reflejos se inician por la estimulación mecánica y química (señales paracrinas asociadas a la liberación de péptidos reguladores gastrointestinales, como la colecistoquinina o la secretina) de vías aferentes vagales. Esta información se transmite al complejo vagal dorsal, donde se integra con otras señales sensoriales para generar una señal motora eferente, que viaja también por vías vagales hasta el órgano diana. En el caso del estómago, el control parasimpático vagal se asocia tanto a la activación como a la inhibición de la actividad motora, a través de circuitos vagales excitatorios e inhibitorios, respectivamente. Los circuitos excitatorios dependen de vías exclusivamente colinérgicas, mientras que los inhibitorios dependen de vías posganglionares NANC. La génesis de CMM en el antro gástrico, pero no en otras regiones del intestino delgado, depende de la inervación vagal.
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Con independencia de estos efectos, estudios en modelos animales apuntan a que la descarga vagal podría estimular la motilidad cólica.
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De forma similar, la estimulación de las vías parasimpáticas sacras induce la actividad motora del colon distal y del recto. Por lo tanto, en el intestino grueso, el sistema parasimpático tendría un efecto global netamente excitatorio, promoviendo la actividad motora, con una gran importancia en la propulsión del contenido fecal. Así, una lesión de las vías nerviosas sacras se asocia a un estreñimiento grave.
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La inervación parasimpática sacra es importante en las respuestas cólicas al estrés. En estados de estrés, se observa una activación del componente parasimpático sacro, que contribuye a la estimulación de la motilidad del colon, activando el tránsito y la detecación. Estas respuestas parecen ser especialmente relevantes en el contexto de las enfermedades funcionales gastrointestinales, sobre todo, del síndrome del intestino irritable.
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Inervación eferente simpática
Las neuronas simpáticas preganglionares tienen su soma en centros simpáticos de la médula espinal. Desde ella, atraviesan la cadena de ganglios paravertebrales y, a través de los nervios esplácnicos, llegan a los ganglios prevertebrales (celíaco, mesentérico superior y mesentérico inferior), donde hacen sinapsis con las neuronas posganglionares. Solo en algunos casos (algunas vías nerviosas asociadas a estructuras vasculares), la sinapsis con la neurona posganglionar se produce en los ganglios de la cadena simpática paravertebral.
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En general, los axones de las neuronas posganglionares discurren por nervios que viajan con las estructuras vasculares que irrigan el tubo digestivo. En el tubo digestivo, las terminaciones simpáticas llegan a varias localizaciones, incluyendo estructuras vasculares, el músculo liso, el sistema nervioso entérico y la mucosa.
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Desde un punto de vista funcional, en los ganglios para-vertebrales, todas las neuronas simpáticas son de tip vasomotor, y están implicadas en el control de la circulación, generando respuestas vasoconstrictoras. En los ganglios prevertebrales, mayoritariamente, se pueden diferenciar tres tipos funcionales de neuronas simpáticas: i) neuronas vasomotoras con efectos vasoconstrictores, ii) neuronas secretomotoras inhibitorias y ii) neuronas motoras inhibitorias (Fig. 6).
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Figura 6 Representación esquemática de la organización de la inervación eferente simpática gastrointestinal. La inervación simpática llega al tubo digestivo incluida mayoritariamente en las paredes de los vasos sanguíneos y está constituida en gran parte por terminaciones de neuronas va-somotoras (efecto neto vasoconstrictor), cuyos somas se localizan en los ganglios paravertebrales y prevertebrales (1). Las terminaciones simpáticas que inervan otras estructuras dependen de neuronas localizadas únicamente en los ganglios prevertebrales. Estas terminaciones prevertebrales llegan mayoritariamente a ganglios de los plexos mientérico (neuronas motoras inhibitorias, 2) y submucoso (neuronas secretomotoras inhibitorias, 3) afectando la actividad motora del músculo liso y a los reflejos secretores epiteliales, respectivamente. En menor proporción, las terminaciones simpáticas llegan hasta las placas de Peyer (4), la mucosa (5) o el músculo liso de las regiones no esfintéricas (6). Los receptores adrenérgicos se localizan en la vasculatura, el sistema nervioso entérico y los linfocitos, tanto de las placas de Peyer como intraepiteliales. Igualmente, la microbiota puede responder a catecolaminas que llegan hasta el lumen intestinal. En su conjunto, en la lámina propia intestinal, se producen interacciones complejas entre mediadores simpáticos, mediadores entéricos, células inmunes, células enteroendocrinas y productos derivados de la microbiota. IF: intestinofugales; M: mucosa; MLC: músculo liso circular; MLL: músculo liso longitudinal; PM: plexo mientérico; SM: submucosa.
La inervación simpática más abundante se localiza en los ganglios entéricos, donde, aparentemente, todas las neuronas entéricas reciben terminales nerviosas. Las arteriolas, el tejido linfoide -predominantemente, las placas de Peyer— y la capa de músculo liso circular de los esfínteres son las otras regiones donde predomina la inervación eferente simpática.
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Solo algunas terminaciones se localizan en el músculo liso no esfintérico o en la mucosa (frecuentemente asociada a células inmunitarias), pero en mucha menor proporción que las terminaciones del sistema nervioso entérico. Atendiendo a esta distribución, el control simpático está implicado en respuestas motoras, secretoras (equilibrio electrolítico), vasculares e inmunitarias (inflamación). Aquí se tratarán únicamente las acciones motoras.
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Neurotransmisión en el sistema simpático gastrointestinal
Las neuronas posganglionares simpáticas contienen noradrenalina como neurotransmisor básico. Sin embargo, presentan también ATP como cotransmisor, además de otras sustancias, como el neuropéptido Y (NPY) y la somatostatina. La importancia relativa de estos cotransmisores depende del tipo de neurona y la especie considerada. En la cobaya, la especie mejor caracterizada, las neuronas motoras inhibitorias contienen noradrenalina como neurotransmisor básico; sin embargo, las neuronas vasoconstrictoras contienen ATP como neurotransmisor primario y NPY como neuromodula-dor postsináptico, y las neuronas secretomotoras inhibitorias contienen noradrenalina y somatostatina. Sin embargo, en roedores, las neuronas vasomotoras y las que inervan los ganglios entéricos contienen noradrenalina y NPY como cotransmisores.
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Control simpático de la motilidad gastrointestinal
El sistema nervioso simpático tiene efectos netamente inhibitorios sobre la motilidad gastrointestinal. La distribución de las terminaciones simpáticas sugiere que estos efectos no se producen por una acción directa sobre la musculatura lisa, sino que son efectos indirectos mediados por el sistema nervioso entérico. En concreto, a través de la inhibición de la transmisión excitatoria colinérgica en las neuronas entéricas.
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Con algunas excepciones, la inervación simpática produce contracción (cierre) de los estínteres, por un efecto directo sobre la capa de músculo liso circular. Los efectos inhibitorios sobre el músculo liso no esfintérico, junto al aumento del tono en los estínteres, hace que el efecto neto de la estimulación simpática sea una inhibición del tránsito gastrointestinal. Los estudios realizados indican que el sistema simpático no es significativo en el control de la motilidad gástrica.
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En condiciones normales, no se observa tono simpático modulando la actividad motora gastrointestinal. Por lo tanto, los efectos simpáticos se observan, sobre todo, cuando el sistema se activa como componente de la respuesta neuroendocrina a los estados de estrés. Sin embargo, sí que se observa una actividad tónica sobre algunos esfínteres, aunque no hay evidencia de que esta sea necesaria para mantener una función esfintérica adecuada. En condiciones fisiológicas, la inervación simpática es importante mediando reflejos entéricos que implican cambios en la motilidad digestiva. Esta acción es importante en dos casos:
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Reflejos entre dos zonas del tubo digestivo (reflejo ente-roentérico), en los cuales una región distal regula la actividad de una zona más proximal con la finalidad de ajustar el tránsito intestinal. Estos reflejos suponen únicamente la activación de vías simpáticas en ganglios prevertebrales, sin requerir niveles superiores de control implicando el sistema nervioso central, e incluyen neuronas intestinofugales como vía aferente (v. Fig. 4). Estas neuronas llegan a los ganglios prevertebrales y hacen sinapsis con neuronas simpáticas inhibitorias, tanto motoras como secretomo-toras. El reflejo del freno ileal, para facilitar la digestión de lípidos, es el típico ejemplo de reflejo simpático enteroentérico.
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Reflejos protectores en respuesta a condiciones adversas. Son reflejos generados por estímulos nocivos aplicados al tubo digestivo, a otros órganos abdominales e, incluso, a órganos extraabdominales. Estos reflejos desencadenan una inhibición general de la actividad motora gastrointestinal e implican centros de integración en la médula espinal. Por lo tanto, el componente sensorial aterente depende de neuronas que tienen su soma en los ganglios de la raíz dorsal de la médula espinal y penetran hasta la médula espinal, donde se origina la vía eterente motora integrada por las neuronas preganglionares y posganglionares simpáticas. El íleo paralítico posquirúrgico es el ejemplo típico de reflejo simpático espinal inhibitorio que afecta a la motilidad intestinal, creado por un estímulo aversivo, que puede estar generado tanto dentro como fuera del tracto gastrointestinal.
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En el colon, la inervación simpática produciría efectos específicos según se consideren las áreas proximales o el colon distal. En las regiones proximales, se alternarían respuestas excitatorias e inhibitorias con el fin de generar una actividad que favorezca la mezcla del contenido y los procesos de absorción de agua, para formar las heces finales. Por el contrario, en el colon distal, la estimulación simpática tendría efectos netamente inhibitorios, reduciéndose la actividad motora propulsiva.
CONCLUSIONES
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El control nervioso del tracto gastrointestinal depende, además del sistema nervioso intrínseco, de una inervación extrínseca asociada al sistema nervioso autónomo simpático y parasimpático.
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La inervación extrínseca gastrointestinal conecta el tubo digestivo con el sistema nervioso central de forma bidireccional, con vías aferentes sensoriales y eferentes motoras, y constituye la base estructural del llamado eje intestino-cerebro-intestino.
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La inervación extrínseca del tracto gastrointestinal tiene una distribución anatómica y una organización funcional bien definida y diferenciada para los sistemas simpático y parasimpático.
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El control parasimpático vagal de la motilidad intestinal se manifiesta, fundamentalmente, en el esófago y el estómago; se organiza en forma de reflejos vagovagales y es necesario para controlar de manera efectiva la actividad motora pro-pulsiva, la relajación receptiva gástrica y la actividad mecánica gástrica asociada a la digestión y al proceso de llenado y vaciamiento.
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El componente sacro del sistema parasimpático tiene efectos netamente excitatorios, promoviendo la actividad motora del colon distal y recto.
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El sistema nervioso simpático tiene efectos netamente inhibitorios sobre la motilidad gastrointestinal, inhibiendo la transmisión inhibitoria colinérgica.
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PRIMERA ACTIVIDAD DE APRENDIZAJE:
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De respuesta al siguiente cuestionario y remita su actividad al correo tareasconsejoneurocienciasmx@gmail.com
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1. En qué consiste el sistema nervioso intrínseco?
2. Qué es la motilidad gastrointestinal?
3. En qué consisten los reflejos vagovagales?
4. En qué consiste la motilidad de los períodos interdigestivos?
5. En qué consiste el estado de eubiosis?
6. Explique la función de la inervación aferente espinal
7. En qué consiste la inervación eferente simpática?
8. Explíque el funcionamiento de la neurotransmisión en el sistema simpático gastrointestinal
9. Explique el funcionamiento del control simpático de la motilidad gastrointestinal
10. Explique en que consiste la inervación extrínseca gastrointestinal
ESTRUCTURA Y FUNCIONES DE LA MICROBIOTA INTESTINAL
​OBJETIVOS
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Definir concepto de «microbiota autóctona» y analizar cómo las condiciones imperantes en los distintos hábitats que ocupa determinan tanto la composición como la densidad de las comunidades microbianas que los colonizan.
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Revisar cómo fue la evolución del conocimiento sobre la microbiota de ocupación, señalar las dificultades que tuvo su adquisición y valorar las aportaciones geniales de los pioneros de su estudio.
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Describir la diversidad de las microbiotas específicas de cada cavidad digestiva y la adaptación a sus características ambientales.
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Vislumbrar los mecanismos que facilitan el establecimiento de las microbiotas digestivas al inicio de la vida de su hospedador.
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Valorar la dependencia mutua entre la microbiota digestiva y nuestro propio organismo, conocer las funciones que ejerce, que la convierten en imprescindible para el desarrollo humano y, por extensión, de todos los organismos superiores, y maravillarse ante las estrategias evolutivas desarrolladas por estos últimos para promover la colonización por una microbiota adecuada.
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Identificar los efectos adversos que produce ocasionalmente la microbiota como consecuencia de alteraciones
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previas sufridas por el hospedador.
MICROBIOTA AUTÓCTONA: QUÉ ES Y CÓMO SE HA LLEGADO A SABERLO
Se denomina microbiota autóctona al conjunto de comunidades de microorganismos que colonizan establemente la superficie epidérmica y los conductos y cavidades corporales que se comunican con el exterior (Fig. 1). También se utiliza el término microbioma, en el sentido de «bioma microbiano». El problema es que este último define, asimismo, al conjunto de genomas de la microbiota, lo que puede hacerlo confuso. Para evitar esa polisemia, en este capítulo, se usará «microbiota autóctona» siempre que se haga referencia a las colectividades que conviven con nosotros. Esta simbiosis es habitualmente mutualista, ya que los microorganismos encuentran ambientes a los que están bien adaptados y en los que se desarrollan óptimamente, a la vez que nos proporcionan una serie de ventajas, que van desde la protección frente a la invasión por patógenos hasta la colaboración en la digestión de componentes de la dieta.
Como consecuencia de ello, nuestro sistema inmunitario no establece una estrategia para la eliminación de los componentes de la microbiota y la composición de las comunidades que encontramos en las diferentes localizaciones tiende a permanecer constante a lo largo del tiempo. Ahora bien, la simbiosis puede convertirse en parasitaria si concurren circunstancias especiales que permitan la colonización del medio interno, como trauma-tismos, disfunciones de la respuesta inmunitaria y enfermedades de base graves; en esos casos, los microorganismos de la microbiota pueden actuar como patógenos oportunistas y dar lugar a infecciones endógenas.
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Figura 1 Esquema de las superficies y cavidades colonizadas por la microbiota autóctona, con indicación de los microorganismos mayoritarios. Adaptado de: Álvarez-Calatayud & Suárez (2018)
El descubridor de los microorganismos, Anthony van Leeuwenhoek, fue también el primero en observar los componentes de la microbiota presentes en el sarro dentario y las heces. A partir de aquí, la microbiología entra en un período de eclipse hasta que, a mediados del siglo XIX, se empieza a asociar a los microorganismos con las enfermedades trans-yisibles. En este contexto, brillan las aportaciones de Louis Pasteur y de Robert Koch. El primero refutó la teoría de la generación espontánea, dando lugar, así, a la teoría germinal de la enfermedad; ideó mecanismos para conservar alimentos y creó las vacunas contra el carbunco y contra la rabia. Robert Koch diseñó la metodología del cultivo puro, lo que le llevó, ayudado por una pléyade de discípulos geniales, a identificar los agentes causales de prácticamente todas las infecciones bacterianas. Aunque el estudio de los microorganismos en esa época estaba focalizado hacia los patógenos, Pasteur tuvo la clarividencia de intuir que los componentes de la microbiota podrían desempeñar un papel esencial en el mantenimiento de la salud, como lo indica la siguiente frase suya: «Se podría postular que un animal privado del contacto con microbios, alimentado con alimentos puros desde el nacimiento... la vida en tales condiciones resultaría imposible». La influencia de Robert Koch impactó en un joven pediatra llamado Theodor Escherich, quien se interesó por la microbiota intestinal durante una epidemia de cólera. Escherich describió 19 tipos de bacterias y descubrió que hay una que albergan todas las personas y a la que llamó, por eso, Bacterium coli commune (renombrada en 1918 como Escherichia coli en su honor).​
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Interesado por cuál podría ser el origen de la comunidad microbiana intestinal, descubrió que el meconio es estéril, pero que, tras las primeras 12-24 horas de vida, ya alberga bacterias. Observó que los niños que mamaban poseían una microbiota diferente de la de los alimentados con leche de vaca diluida y, dado que estos últimos presentaban problemas digestivos con mucha mayor probabilidad, inició una campaña en favor de la lactancia materna, que le llevó a crear, en 1902, el primer banco de leche de Europa y, probablemente, del mundo.
Theodor Escherich
Siguiendo su estela, Henry Tissier descubre que las heces de niños amamantados presentaban unas bacterias con forma de Y, que no aparecían en las de los sometidos a lactancia artificial. Postuló que la administración de esos Bacillus bifidus a estos últimos podría revertir los problemas intestinales que padecían. Aunque no pudo probar su hipótesis porque aún no se había desarrollado la tecnología de cultivo de microorganismos anaerobios, recurrió a la administración de Lactobacillus acidiparalactici a niños con lactancia artificial que presentaban procesos diarreicos graves, con éxito notable. Este triunfo, y la hipótesis de que la longevidad de los ancianos de las montañas de los Balcanes era debida al consumo de una leche fermentada a la que denominaban yogur, llevó a Elie Metchnikoff a cultivar al microorganismo responsable de dicha fermentación (hoy denominado Lacto-bacillus delbrueckii subespecie bulgaricus) y a utilizarlo, una vez desecado, en la prevención y tratamiento de problemas digestivos. Esta «lactobacilina» fue utilizada por Francisco Muñoz Seca, un médico general que trabajaba en el Puerto de Santa María (Cádiz), para tratar a cuatro lactantes que presentaban afecciones digestivas muy graves, con resolución favorable de los cuadros en tres de los casos, como se describe en su memoria de tesis doctoral, defendida en 1911.
Podría parecer sorprendente que un médico de pueblo estuviera enterado y aplicara remedios que, en aquel momento, eran absolutamente novedosos y no exentos de controversia. Sin embargo, habremos de convenir que la transmisión y aplicación del conocimiento depende más de que el receptor tenga la mente preparada que de los medios sofisticados de que disfrutamos hoy.
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Los pasos siguientes en esta historia se refieren a la producción industrial de leches fermentadas y al descubrimiento de microorganismos con actividad probiótica, diferentes de los lactobacilos. En el primer caso, destaca la fundación de la compañía Danone, que empieza a producir yogur en Barcelona a partir de 1919, y la de Yakult, que se establece en Japón en 1935 y utiliza una cepa de Lactobacillus casei para prevenir las diarreas infantiles. En 1917, Nissle aísla una cepa de Escherichia coli a partir de las heces de un soldado que había soportado las condiciones insalubres de las trincheras sin padecer cuadros diarreicos y, en 1923, Boulard, un médico que ejercía en Indochina, obtiene una cepa de Saccharomyces cerevisiae a partir de la piel de un fruto tropical que los nativos masticaban para prevenir el cólera.
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Como se ve, el estudio temprano de la microbiota se centró en las comunidades que colonizan el tubo digestivo. Sin embargo, los datos que se iban obteniendo indujeron a Albert Döderlein a estudiar los exudados vaginales y a describir, en 1892, que los procedentes de mujeres sanas contenían «un bacilo grampositivo, largo, grueso e inmóvil» al que denominó Lactobacillus acidophilus. Döderlein descubrió también que este lactobacilo protegía la vagina frente a la invasión por patógenos, mediante la acidez que generaba en la cavidad.
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A partir de la década de 1940, se produce un eclipse del interés por la microbiota debido al advenimiento de la antibioticoterapia, que hacía innecesario el uso de microorganismos con propósito terapéutico, y al desarrollo de la biología molecular, que atrajo gran parte del esfuerzo investigador. Sin embargo, en estos años, se desarrolla la tecnología para la obtención de los animales libres de gérmenes, que ha sido capital para comprender los efectos beneficiosos de la microbiota. El interés por estos animales procede de un campo inesperado: la carrera espacial. Las grandes potencias se plantearon, desde un principio, que la microbiota de los astronautas debería ser eliminada antes de lanzarlos al espacio para evitar la contaminación de los «nuevos mundos» con microorganismos terrestres. Naturalmente, primero había que determinar el efecto que esto tendría sobre su bienestar y, para ello, se obtuvieron animales nacidos por cesárea y mantenidos en un ambiente estéril. Se descubrió, así, que estos animales precisaban un mayor aporte de vita-minas, eran menos eficientes en la asimilación de nutrientes y presentaban déficits en su inmunidad innata y adaptativa, cuando se comparaban con los criados convencionalmente.
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Ahora bien, el uso de los antibióticos presenta algunos inconvenientes, como la inducción de diarreas y otros efectos secundarios y la aparición de cepas multirresistentes en un contexto en el que parece cada vez más difícil encontrar otros nuevos que sustituyan a los que van perdiendo efectividad.
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Todo esto hizo que creciese el interés por los procedimientos terapéuticos de la era preantibiótica, incluyendo la administración de microorganismos, como habían hecho Tissier, Metchnikoff y nuestro Muñoz Seca, entre otros muchos.
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Hasta bien avanzada la década de 1990, era creencia general que la microbiota intestinal estaba dominada por enterobac-terias, lactobacilos y bifidobacterias. Dado que las primeras se asociaban con cierta frecuencia a procesos patológicos, se empezaron a usar las de los otros dos grupos, cuya inocuidad era evidente porque se consumían en cantidades enormes a través de los alimentos fermentados, sin que ello provocara la aparición de infecciones. Ahora bien, aquella visión simplista hubo de abandonarse a principios de este siglo, para reconocer que los microorganismos que se aislaban de las heces eran, simplemente, los que podíamos cultivar en el laboratorio, pero que existían otros muchos que, meramente, no sabíamos cómo propagar.
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Afortunadamente, el problema se solventó gracias al desa-rollo de las denominadas técnicas genotípicas de identifi-cación. Con estas metodologías, se analiza la secuencia de ADN de genes universales dentro de cada grupo biológico; por ejemplo, los que codifican el ARN 16S o el 185, que está presente en los ribosomas de todas las células procarióticas y eucarióticas, respectivamente. Esto evita la necesidad del cultivo y amplía nuestro poder de detección a la totalidad de los microorganismos presentes en las muestras. Aunque los genes son homólogos en todos los microorganismos de un mismo grupo, presentan mutaciones puntuales que permiten diferenciar a las diversas especies que lo componen. De ese modo, se ha podido establecer, por ejemplo, que la diversidad bacteriana del intestino grueso es unas 20 veces mayor que la que se había detectado a través del cultivo. Las técnicas genómicas se han completado con la transcriptómica, la proteómica y la metabolómica, que analizan todos los ARN mensajeros, las proteínas y los intermediarios metabólicos que están presentes en una comunidad microbiana en un momento dado; de ese modo, podemos obtener información de cómo responde la microbiota a las condiciones cambiantes del medio en el que se encuentra.
LA HOMEOSTASIS MICROBIANA
La microbiota coloniza la piel y las mucosas que tapizan las cavidades que se comunican con el exterior (v. Fig. 1).
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Ahora bien, el ambiente de cada uno de esos hábitats es diferente del de cualquier otro; por ejemplo, la piel está normalmente bastante seca y, en ella, escasean los nutrientes, mientras que el estómago está bien hidratado y el aporte de nutrientes no es un problema, pero presenta una gran acidez.
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Esta variabilidad ambiental provoca que los microorganismos que se asientan en cada localización sean especialistas que, a lo largo de la evolución conjunta con sus hospeda-dores, se han ido adaptando hasta convertir las condiciones de cada ambiente en las idóneas para su desarrollo. La evolución conjunta de los componentes de la microbiota y su adaptación al entorno en el que viven ha hecho que se establezcan relaciones muy robustas entre ellos, de manera que las actividades de cada uno influyen sobre las de todos los demás; por ejemplo, en el intestino grueso, algunas bacterias degradan polisacáridos a azúcares simples, que serán usados como fuente de carbono por otros, de manera que los ácidos resultantes puedan ser utilizados por otro grupo para obtener energía y para proteger a toda la comunidad frente a la excesiva alcalinización del contenido intestinal, que podría resultar de la descarboxilación de los aminoácidos de la dieta.
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Igualmente, los microorganismos aerobios o anaerobios aero-tolerantes de la superficie del sarro dentario impiden que el oxígeno alcance a los anaerobios estrictos que se localizan en las capas más profundas y que contribuyen significativamente a la creación de la biopelícula que protege y mantiene cohesionada a la comunidad. Por todo ello, existe una fuerte tendencia al mantenimiento de la microbiota presente en cada hábitat dentro de una misma persona (homeostasis).
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Incluso si se altera por motivos externos (p. ej., debido a un tratamiento con antibióticos de amplio espectro), hay tendencia a la recuperación de una microbiota semejante tras el cese de la causa de la modificación. Obsérvese que se ha escrito «microbiota semejante», no necesariamente idéntica; esto es porque lo relevante es la función que ejerce cada miembro en el ecosistema, no su identidad; así pues, en la recuperación de la homeostasis, se pueden encontrar sustituciones de unas especies por otras, pero las actividades que realizan las recién llegadas tienden a ser redundantes con las que llevaban a cabo las eliminadas.
LA MICROBIOTA DEL APARATO DIGESTIVO
El aparato digestivo presenta multitud de conductos y cavi-dades, en cada uno de los cuales se encuentra una microbiota característica (v. Fig. 1).
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Orofaringe: está poblada por una comunidad extraordinariamente abundante (108-10' microorganismos/mL) y compleja, en la que aparecen diversas bacterias, amebas (como Entamoeba gingivalis) y hongos, principalmente, del género Candida. Entre las bacterias, predominan las de los géneros Streptococcus, Actinomyces y Lactobacillus, dentro de las gram-positivas, y Neisseria y Haemophilus como principales gram-negativas. Una buena parte de estas bacterias son anaerobias y producen ácidos a partir del metabolismo de los azúcares.
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Estos generan inflamación y caries, por lo que su papel mutualista está en entredicho. Sin embargo, este efecto parece ser, al menos, en parte, una consecuencia de nuestra dieta, muy rica en monosacáridos y disacáridos. De hecho, muchos de estos microirganismos generan aminas por descarboxilación de los aminoácidos, que neutralizan parte de la acidez.
Esófago: no existe colonización permanente; el esófago es un conducto virtual (está colapsado por la musculatura que lo rodea para evitar regurgitaciones), por lo que la comida se abre paso a su través y arrastra a los posibles microorganismos que pudieran intentar establecerse en él.
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Estómago: fundamentalmente, se encuentran lactobacilos y estreptococos. La acidez estomacal es una barrera casi infranqueable para los microorganismos que ingerimos con la comida y la bebida, protegiendo, así, al intestino frente a las infecciones. La concentración de bacterias es muy baja (102-10/mL de exudado), por lo que no se sabe si ejercen algún efecto significativo. Por otra parte, aproximadamente, el 40 % de la población alberga Helicobacter pylori, que se asocia a la producción de gastritis, úlceras pépticas e, incluso, a algunos tipos de cáncer gástrico. Sin embargo, no se aconseja su eliminación en ausencia de síntomas, porque parece proteger frente a la aparición de tumores de cardias y esófago.
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Intestino delgado: en el duodeno, aumenta la proporción de estreptococos, pero la microbiota sigue siendo escasa (10*-10mL), porque el quimo es muy ácido, la bilis es tóxica para muchos microorganismos y el líquido pancreático contiene una serie de enzimas que podrían, literalmente, digerir a los que se establecieran allí. En el yeyuno, se va incrementando la concentración bacteriana (10-10 /mL de exudado) y siguen predominando los lactobacilos y estreptococos. En el íleon, la concentración y diversidad de los microorganismos residentes aumenta rápidamente y va reflejando paulatinamente la que habrá en el colon.
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Intestino grueso: la densidad y diversidad microbianas son enormes; ha desaparecido prácticamente la acidez, los componentes tóxicos de la bilis se han reabsorbido gracias a la circulación enterohepática y, sobre todo, se remansa el contenido intestinal, lo que favorece la acumulación de microorganismos (Fig. 2A).
La microbiota está dominada por bacterias, pero también hay arqueas (responsables de la generación de metano), levaduras del género Candida y diversos protozoos (principalmente, rizópodos y coccidios) (Tabla 1). Dentro de los filos bacterianos que habitan en el intestino grueso, los más abundantes son los Firmicutes (principalmente, del orden Clostridiales como Faecalibac-terium prausnitzii) y los Bacteroidetes (además del género homónimo, abunda Prevotella), que constituyen, aproxi-madamente, el 40% del total en cada caso, seguidos por Actinobacterias (representadas por Bifidobacterium spp.), que estarían en alrededor del 10 % (Fig. 4-2B), Proteobac-terias (principalmente, enterobacterias) y Verrucomicrobia (Akkermansia muciniphila), con concentraciones inferiores al 3% en cada caso.
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Figura 2. A) Aspecto de la mucosa del colon vista por microscopía de barrido. Imagen cedida por María Vicario y Francisco Guarner del Hospital Vall d'Hebron de Barcelona. B) Micrografía óptica de células de Bifidobacterium longum. Apréciese la morfología bifurcada que da nombre al género. Foto cedida por Patricia Ruas (grupo de probióticos del Instituto de Productos Lácteos de Asturias)
Tabla 1. Diversidad taxonómica de los microorganismos que conforman la microbiota autóctona
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LA COLONIZACIÓN TEMPRANA DEL APARATO DIGESTIVO
La primera exposición significativa del niño sano al universo microbiano ocurre durante el parto, como consecuencia de su contacto con la microbiota vaginal y la de la zona perineal de su madre, a la que se añade la superficial de las personas que asisten en el proceso. Así pues, la colonización inicial del tubo digestivo depende de que el parto sea por vía vaginal o por cesárea. En el primer caso, es habitual que el niño ingiera exudado cargado con lactobacilos y bacterias entéricas, que conformarán la microbiota orofaríngea e intestinal temprana. En los nacidos por cesárea, los primeros colonizadores serán microorganismos de la piel de los sanitarios que atienden el parto y al bebé recién nacido, que tienen poco que ver con los anteriores.
Esta colonización incipiente se ve favorecida por el pH gástrico relativamente elevado y la secreción atenuada de bilis, típicas de los recién nacidos. Los lactobacilos vaginales desaparecen pocos días después del nacimiento y son paulatinamente reemplazados por una microbiota que va a estar muy ligada a los cambios del régimen alimenticio del niño. Así, durante los primeros meses, solo tomará leche, lo que promoverá la colonización por una serie de microorganismos que fermentan eficazmente la lactosa. Entre ellos, destacan una serie de bacterias que se han separado recientemente del género Lactobacillus, aunque siguen perteneciendo a la familia Lactobacillacede y conservan el nombre específico que tenían.
En general, son microorganismos muy versáti-les, que se desarrollan tanto en el medioambiente como en nuestras mucosas y que incluyen a Lacticaseibacillus casei, Lacticaseibacillus rhamnosus, Lactiplantibacillus plantarum y Limosilactobacillus reuteri. Además, la leche humana posee una serie muy amplia de oligosacáridos complejos que no se encuentran en la de otros muchos mamíferos. Dichos oligosacáridos no son escindibles por nuestras propias enzi-mas, lo que elimina una posible función trófica, pero sí por algunos microorganismos, como las bifidobacterias y algunas cepas de Bacteroides que, procedentes del intestino materno, alcanzarán la leche, gracias a un proceso al que se denomina circulación enteromamaria y que consiste en su captación por células semejantes a las presentadoras de antígenos y su transporte hasta la glándula mamaria.
Así pues, las condiciones gastrointestinales del recién nacido y la leche materna potencian la colonización por una micro-biota saludable, que puede incluso revertir el déficit inicial de los niños nacidos por cesárea. La introducción sucesiva de dietas más complejas facilita el establecimiento paulatino de estreptococos y lactobacilos en la orofaringe y el intestino delgado, donde aprovecharán los azúcares simples de las papillas de frutas, mientras que Firmicutes y Bacteroidetes se asentarán en el grueso, donde explotarán los polisacáridos complejos de los purés de verduras. De esta manera, cuando la dieta se asimila a la de los adultos, entre los dos y tres años, ya se habrán conformado los ecosistemas maduros que encontramos en las diversas partes del aparato digestivo.
FUNCIONES BENEFICIOSAS DE LA MICROBIOTA AUTÓCTONA
Existen tres grandes tipos de funciones que se benefician de la actividad de los microorganismos de la microbiota: el metabolismo, la homeostasis y la protección frente a las infecciones. Dentro del primer grupo, coadyuvan con el ana-bolismo, mediante el suministro de nutrientes esenciales, y con el catabolismo, haciendo digeribles componentes de la dieta que, en principio, no lo son. El mantenimiento de la homeostasis es el producto de la evolución compartida del hospedador y sus microbiotas. La protección frente a las infecciones se articula en torno al antagonismo microbiano, por el que dificultan o impiden el asentamiento de los patógenos y también promueven la diferenciación del sistema inmunitario.
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Todos estos efectos son bien conocidos y ocurren, sobre todo, en las regiones colonizadas o en su ámbito inmediato.
Además, hay otros que serían consecuencia de la absorción de metabolitos con actividad biológica y que tienen influencia sobre las funciones de diversos sistemas orgánicos, incluyendo el neurológico, circulatorio, metabólico, etc. De estas interacciones, se conoce más bien poco y mucho menos de los organismos que producen los mediadores y las circunstancias en que lo hacen.
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Suministro de nutrientes esenciales
Se denomina así a intermediarios del metabolismo que han de ser proporcionados en la dieta. Los principales son las vita-minas, nueve de los 20 aminoácidos que forman las proteínas y los ácidos grasos linoleico y alinolénico, imprescindibles para la síntesis y funciones de las membranas. Todos ellos son producidos por microorganismos indígenas y liberados, por ejemplo, tras su lisis, por lo que pueden ser absorbidos y se reducen las cantidades que se han de ingerir. Un ejemplo drástico de este efecto es el de la vitamina K, cuyos requerimientos satisface completamente la microbiota digestiva, y la enfermedad hemorrágica del recién nacido. Como en estos niños aún no se ha establecido la microbiota, se les administra una inyección de la vitamina en las horas siguientes al alumbramiento para evitar los problemas de coagulación que acompañan a su déficit. Aunque la prototrofia para la vitamina K es un logro evolutivo valioso, palidece ante el caso de los rumiantes, cuya microbiota les satisface, además, todas las necesidades de vitaminas del grupo B.
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Aprovechamiento de nutrientes no digeribles
Nuestra dieta incluye múltiples glúcidos complejos de origen vegetal como la celulosa y las pectinas, que llegan al intestino grueso casi intactos. Allí, la microbiota los degrada, generando H, CO, y ácidos grasos de cadena corta (acético, propiónico y butírico, principalmente).
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Estos incrementan la presión osmótica luminal, induciendo la secreción de agua y, junto a los gases generados, aumentan el volumen de las heces, todo lo cual estimula el peris-taltismo intestinal. El ácido butírico es utilizado por los enterocitos como fuente de carbono y energía, mientras que los otros van al hígado y entran en las rutas del metabolismo de azúcares y lípidos. Una prueba muy gráfica del beneficio derivado de esta función es que los animales de laboratorio libres de gérmenes necesitan ingerir un 30% más de pienso que los controles con una microbiota normal para alcanzar un tamaño y peso semejantes al de estos. Por último, los ácidos grasos de cadena corta neutralizan los grupos amonio generados por desaminación de los aminoácidos y otros nutrientes, los cuales provocan una excesiva alcalinización de la sangre que, a través de la vena porta, llega al hígado.
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Allí, se recupera su pH fisiológico, pero no en los enfermos hepáticos, que, como consecuencia, pueden sufrir el síndrome neurológico denominado encefalopatía hepática; esa es la razón por la que se les administraba lactulosa (un disacárido no asimilable, que la microbiota degrada a ácidos orgánicos) a dichos enfermos.
Mantenimiento del ecosistema intestinal
El ácido butírico, además de los beneficios imputables a los ácidos orgánicos de cadena corta que se han enumerado en el apartado anterior, desempeña un papel fundamental en el mantenimiento de la homeostasis del colon. Una vez penetra en el enterocito, va a ser vehiculado hacia las mitocondrias, donde será procesado por (-oxidación para dar lugar a dos moléculas de acetilcoenzima A (acetil-CoA). Dicho intermediario metabólico entra directamente al ciclo de Krebs, donde se condensa con el ácido oxalacético para generar ácido cítrico.
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El ciclo de Krebs es una ruta anfibólica, de manera que sus componentes pueden oxidarse para generar energía o convertirse en «ladrillos» que utilizará la célula en su anabolismo. La ß-oxidación, que es la ruta general para la degradación de los ácidos grasos, consume oxígeno y proporciona la forma reducida del dinucleótido de nicotinamida y adenina (NADH; del inglés, reduced nicotinamide adenine dinucleotide) y la forma reducida del dinucleótido de flavina y adenina (FADH2; del inglés, reduced flavin adenine dinucleotide). Estos últimos se reoxidarán a través de una serie de intermediarios, que forman la cadena de transporte de electrones, cuyo último eslabón es el oxígeno, que está acoplada a la generación de trifosfato de adenosina (ATP; del inglés, adenosine triphosphate) y que se conoce como fosforilación oxidativa. Por lo tanto, el metabolismo del ácido butírico en los enterocitos consume una gran cantidad de oxígeno. Esto provoca que dicho elemento no pueda acceder a la luz intestinal desde los tejidos subyacentes, manteniéndose, así, las condiciones estrictamente anaeróbicas del colon. Ahora bien, como ya se dijo, el ácido butírico procede de la degradación de los polisacáridos por la microbiota intestinal, de manera que, si la dieta es pobre en vegetales, no se produce en cantidad suficiente para alimentar a los enterocitos subyacentes. Por lo tanto, estos han de utilizar la glucosa que les llega con la sangre.
Esta situación de emergencia promueve en las células el llamado efecto Warburg, por el que la glucólisis va seguida de la reducción del ácido pirúvico generado para dar ácido láctico, en vez de ser descarboxilado para dar acetil-CoA y alimentar, así, el ciclo de Krebs. Como consecuencia, la fosforilación oxidativa se detiene, la célula ya ha obtenido el poder reductor que necesita en forma de NAD' para que la glucólisis siga adelante y cesa el consumo de oxígeno en el enterocito. Por lo tanto, dicho oxígeno puede difundir a la luz intestinal y atenuar el nivel de anaerobiosis de la cavidad. Y aquí aparecen dos problemas para la microbiota residente: por un lado, la falta de nutrientes derivada de la escasez de material lignocelulósico en la dieta y, por otro, la extraordinaria sensibilidad de la mayoría de sus componentes al oxígeno (son anaerobios estrictos, porque carecen de superóxido dismutasas y de catalasas que eliminen las especies reactivas del elemento, como el radical superóxido o el agua oxigenada). Sin embargo, los componentes de la microbiota que pertenecen al filo Proteobacteria, que son habitualmente minoritarios, se ven favorecidos porque son anaerobios facul-tativos, es decir, que, en presencia de oxígeno, pueden respirar y obtener, así, muchísima más energía que en condiciones anaerobias, lo que los va convirtiendo en predominantes. Se genera, entonces, un círculo vicioso en el que el declinar de los anaerobios estrictos va disminuyendo la cantidad de ácido butírico generado y aumentando el grado de aerobiosis del tubo y, con ello, la predominancia de las proteobacterias.
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Ahora bien, nuestro organismo no permanece inerme ante esta situación, sino que coadyuva a que las condiciones sean las deseables para el mantenimiento de la microbiota anaerobia estricta, que es la que fermenta los polisacáridos recalcitrantes y, en último término, proporciona la energía almacenada en sus enlaces químicos. Los enterocitos, como todas las demás células del epitelio intestinal, se generan por división asimétrica de las células madre localizadas en el fondo de las criptas.
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Su maduración viene acompañada por la síntesis del receptor activado por proliferadores de peroxisomas gamma (PPAR-v). Este es un activador de la expresión de los genes implicados en la síntesis de enzimas que participan en la B-oxidación de lípidos y, consiguientemente, de ácido butírico, lo que contribuye a un consumo eficaz del oxígeno intracelular.
También promueve la detención de la expresión del gen que codifica la sintasa de óxido nitrico (INUS), el cual, si pasa a la luz intestinal, se oxida a ion nitrato, que puede ser utilizado por muchas proteobacterias como aceptor final de electrones en un proceso de respiración anaerobia, lo que contribuiría a su expansión. Por último, el PPAR-y favorece la unión estrecha entre los enterocitos.
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Se observa, pues, que nuestro organismo y la microbiota han evolucionado conjuntamente para generar la simbiosis mutualista que caracteriza a la homeostasis intestinal. Las alteraciones de este equilibrio, que causan disbiosis intestinal, pueden tener consecuencias patológicas muy graves y que solo estamos empezando a discernir; por ejemplo, pueden ser una causa fundamental del hígado graso en no bebedores.
En 2019, se determinó que determinadas cepas de Klebsiella pneumoniae producían una gran cantidad de etanol en el intestino de las personas que colonizaban, lo que daba lugar a la esteatosis típica del cuadro. Posteriormente, se determinó que esta era una propiedad que compartían otras enterobacterias como Escherichia coli y Enterobacter cloacae y que el efecto patológico se asociaba a daño mitocondrial de los hepatocitos (que tendrían, así, menor capacidad de procesar lípidos, según se ha visto). Otro ejemplo interesante podría ser la colitis ulcerosa; el cuadro inicial de este problema autoinmunitario origina destrucción del epitelio intestinal y la consiguiente puesta en marcha de los mecanismos de reparación, singularmente, la promoción de la división de las células madre y de las células en vías de diferenciación de la base de las criptas. Esto provoca un incremento de la proporción de células no productoras de PPAR-y, que únicamente ocurre en enterocitos totalmente diferenciados y, con ello, un incremento del oxígeno que accede a la luz intestinal. La subsiguiente disbiosis, provocada por la expansión de las proteobacterias, exacerbaría la inflamación asociada al cuadro, debido, entre otros factores, al incremento de la concentración de lipopolisacárido intraluminal (el componente de la pared de las bacterias gramnegativas que constituye su endotoxina) y al aumento de permeabilidad de la mucosa provocada por la disminución de la síntesis de PPAR-y en las células del epitelio colónico.
Antagonismo microbiano
La microbiota impide la colonización de las mucosas digestivas por organismos indeseables mediante dos mecanismos principales: la interferencia en la colonización y la producción de compuestos antimicrobianos.
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Interferencia en la colonización: la microbiota presente en cada localización del organismo está perfectamente adaptada a las condiciones ambientales de dicho lugar, aprovecha óptimamente los nutrientes disponibles y ha desarrollado adhesinas en su superficie que se unen, con gran afinidad, al glucocáliz que recubre las mucosas. Como consecuencia, forma biopelículas que impiden el establecimiento de los patógenos, que se verán arrastrados por los líquidos que discurren por dichas cavida-des. Por ello, la colonización por microorganismos alóctonos requiere, habitualmente, la alteración previa de la microbiota autóctona (p. ej., tras un tratamiento con antibióticos por vía oral) o de una invasión extraordinariamente numerosa (caso del cólera o de las toxiinfecciones por el serotipo Enteritidis de Salmonella enterica).
Producción de compuestos antimicrobianos: la gran mayoría de los microorganismos de la microbiota colónica son anaerobios estrictos y producen ácidos orgánicos como productos finales de su metabolismo energético. Esto se traduce en una disminución del pH del contenido intestinal que dificulta el desarrollo de muchos patógenos, adaptados al ambiente ligeramente alcalino del medio interno (este efecto se maximiza en la vagina, en la que la producción de ácido láctico por los lactobacilos residentes determina que su pH fisiológico oscile entre 4,2 y 3 y lo convierte en el principal mecanismo de protección de la mucosa frente a la infección). Adicional-mente, muchas bacterias producen bacteriocinas, cuya función es eliminar a microorganismos que compiten por el mismo hábitat. Las generadas por gramnegativas son proteínas de tamaño considerable que atacan a bacterias relacionadas con la productora e inhiben diversos procesos metabólicos, incluyendo la síntesis de ácidos nucleicos y la función ribosomal.
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Las bacteriocinas producidas por grampositivas suelen ser péptidos anfipáticos catiónicos, similares a las defensinas que forman parte del arsenal de nuestra inmunidad innata. Todas ellas son atraídas por la carga negativa de los fosfolípidos y forman poros en las membranas, que, al eliminar la diferencia de potencial que existe a ambos lados de estas, resultan ser bactericidas (Fig. 3). En general, su rango de bacterias susceptibles es amplio, aunque limitado a otras grampositivas, porque el lipopolisacárido actúa como una barrera que protege a las gramnegativas de su acción. La resistencia de las células epiteliales a las bacteriocinas se debe a que el glucocáliz que las recubre tiene mucha carga negativa y las ancla, impidiendo que puedan llegar a la membrana plasmática. Por último, algunas bacterias de la microbiota generan antibióticos; es el caso de Limosilactobacillus reuteri, que sintetiza reuterina, un derivado del glicerol que presenta un amplio espectro de actividad, ya que inhibe el desarrollo de otras bacterias, pero también el de algunas levaduras y protozoos.
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Diferenciación del sistema inmunitario
Los recién nacidos ya presentan todos los elementos celulares y tisulares que median la respuesta inmunitaria en las mucosas, pero en un estado poco diferenciado. La microbiota digestiva actúa como desencadenante de la maduración paulatina del sistema inmunitario, un proceso que comprende, al menos, los dos primeros años de vida. Respecto a la inmunidad innata, su presencia induce la diferenciación de células caliciformes, secretoras del moco, que recubre la mucosa y la protege del contacto directo con los microorganismos; se perfeccionan las uniones estrechas entre los enterocitos, lo que es esencial para la función barrera del epitelio; las criptas se hacen más profundas (aumenta la superficie de absorción) y, en su fondo, se diferencian las células de Paneth, productoras de defensinas y catelicidinas.
La microbiota también promueve la maduración de los órganos linfoides secunda-rios, incluyendo las placas de Peyer y los nódulos linfáticos mesentéricos, esenciales para la respuesta adaptativa y, con ellos, la diferenciación de las células asesinas naturales y los linfocitos B y T, así como, en este último caso, de los linfocitos T efectores y los reguladores, cuya correlación armónica es esencial para una respuesta equilibrada. Por todo ello, se postula que el aumento de la incidencia de alergias y de enfermedades autoinmunitarias en los humanos, que se observa desde mediados del siglo pasado, sería una consecuencia de la alteración de nuestra microbiota de ocupación (disbiosis) provocada por una menor exposición a microorganismos clave (consecuencia de una higiene exce-siva) y el uso de antimicrobianos de amplio espectro para el tratamiento de las infecciones, especialmente, durante la edad pediátrica. Un ejemplo ilustrativo de la influencia de la microbiota sobre la maduración del sistema inmunitario adaptativo es que los animales libres de gérmenes adultos presentan una capacidad de producción de anticuerpos que es tan solo el 2% de la mostrada por sus hermanos que han sido criados en condiciones estándar.
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Producción de mediadores de la respuesta orgánica
La microbiota colónica es abundante y compleja y el contenido intestinal se remansa en el intestino grueso. Todo ello hace que se acumulen intermediarios metabólicos de todo tipo, muchos de los cuales pueden ser absorbidos a través de la mucosa y, algunos, ejercer una función moduladora o de interferencia con procesos sistémicos. Entre ellos, podría con-tarse el «eje microbiota-encéfalo» (que postula la existencia de interacciones mutuas entre la microbiota residente y las funciones neurales), la modulación de la producción de metabolitos que influyen en el lamado síndrome metabólico y el índice de masa corporal y la inflamación derivada de procesos autoinmunitarios. Estas premisas derivan del hecho comprobado de que las personas que sufren determinadas enfermedades presentan una microbiota diferente de la que posee la población sana; sería el caso de los pacientes que padecen enfermedad de Parkinson, depresión o procesos dentro del espectro autista; de los diabéticos de tipo 2 o los obesos y de los que padecen colitis pseudomembranosa o enfermedad de Crohn. En apoyo de esta influencia, se encuentra el hecho de que la microbiota colónica posee el acervo génico necesario para sintetizar múltiples mediadores implicados en el funcionamiento de diversos sistemas biológicos; entre ellos, el ácido 3-4-dihidroxifenilacético, el ácido gamma-aminobutírico o la serotonina, que actúan como neurotransmisores. Igualmente, los ácidos grasos de cadena corta, lipopolisacáridos y productos derivados del metabolismo de fosfolípidos o del triptófano, como el óxido de trimetilamina y el ácido indolacético, inducen cambios en el metabolismo de lípidos y carboidratos que pueden influenciar (en uno u otro sentido) la dislipidemia y la resistencia a la insulina típicas del síndrome metabólico. Estos compuestos y otros relacionados pueden también inducir o reprimir inflamación persistente mediante la regulación de la síntesis de, por ejemplo, interleucinas proinflamatorias.
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Ahora bien, una cosa es saber que en el microbioma intestinal están presentes genes pertenecientes a rutas que dan lugar a metabolitos con actividad biológica y otra adscribir dichas funciones a microorganismos determinados, conocer las condiciones ambientales que promueven la expresión de dichos genes y poder impulsar la colonización por una microbiota con capacidades específicas, todo lo cual es, por el momento, ciencia ficción. Nuestro conocimiento es, en realidad, tan precario que no podemos realmente asociar consistentemente comunidades microbianas concretas a cuadros clínicos determinados y ni siquiera excluir que la microbiota que relacionamos con patologías específicas sea la consecuencia, más que la causa, del cuadro que observamos.
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Figura 3 Micrografías electrónicas de células de lactobacilos antes (A) y 30 minutos después de añadirles plantaricina C (B y C), una bacteriocina producida por una cepa de Lactiplantibacillus plantarum. Obsérvese que, tras la adición de la bacteriocina, la pared celular aparece más transparente (especialmente notable en el septo de división) y que en el citoplasma aparecen cúmulos de material procedentes de la desorganización de la membrana. Tesis de Beatriz González, Universidad de Oviedo.
PERJUICIOS ACHACABLES A LA MICROBIOTA DE OCUPACIÓN
Son, fundamentalmente, tres: el establecimiento de una microbiota aberrante (disbiosis), las infecciones endógenas y la generación de sustancias tóxicas que pueden inducir la aparición de cáncer.
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Disbiosis
Se denomina así al establecimiento de una microbiota en un compartimento orgánico, incapaz de proveer las funciones que median la relación mutualista del organismo superior con la microbiota habitual (eubiosis). Las disfunciones consiguientes pueden inducir la aparición de procesos patológicos. Las disbiosis intestinales tempranas pueden tener varias causas: a) el nacimiento por cesárea; b) la lactancia artificial; c) el estrés perinatal; d) los tratamientos antimicrobianos para combatir infecciones en el recién nacido y e) la no exposición a una variedad suficiente de microorganismos debida al desarrollo en un entorno urbano y a la «higiene excesiva». Las consecuencias serán, fundamentalmente, dos: una mayor susceptibilidad a las infecciones y la aparición de alteraciones de la respuesta inmunitaria. Dentro de las primeras, se encuentran las diarreas infecciosas y posantibióticas, que pueden causar problemas graves de deshidratación cuando ocurren en niños menores de 2 años. Las afecciones autoinmunitarias que se han asociado a disbiosis son la atopia y las enfermedades inflamatorias intestinales como la colitis ulcerosa y la enfermedad de Crohn. En todas ellas, se postula una etiología multifactorial, que incluiría una predisposición genética para producir una respuesta inmunitaria descompensada frente a una microbiota intestinal aberrante.
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Infecciones endógenas
Se denominan así a las causadas por microorganismos de la microbiota residente, debido a que no vienen precedidas de una invasión, cercana en el tiempo, desde el exterior. Se distinguen dos tipos: las que ocurren en el lugar de colonización y las que son consecuencia de penetración al medio interno.
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Las primeras serían consecuencia de la proliferación excesiva de algún componente minoritario, debido a circunstancias que comprometen la supremacía de los microorganismos dominantes, lo que lleva aparejada la pérdida del control que ejercen sobre el desarrollo de aquellos. Sería el caso de la colitis pseudomembranosa causada por Clostridioides difficile tras un tratamiento antibiótico o el de las vaginosis por Gardne-rella vaginalis y otras bacterias del aparato genital femenino, que pueden aparecer tras la regla debido al pH ligeramente alcalino de la sangre menstrual, que es inhibitorio para los lactobacilos vaginales.
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La invasión del medio interno suele derivarse de la disminución de la capacidad de respuesta inmunitaria provocada por diabetes, enfermedades de base graves, tratamiento con radia-ciones, hormonas esteroideas o medicamentos antirrechazo de trasplantes, etc., acompañadas, habitualmente, de la rotura de las mucosas debida a un traumatismo, cirugía u otras causas.
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La invasión subsiguiente puede ser muy grave, por la abundancia y diversidad de los microorganismos que se trasvasan, lo que, unido a la debilidad del sistema inmunitario de estos pacientes, dificulta el tratamiento. Ejemplos comunes de este tipo de infecciones serían las peritonitis polimicrobianas con origen en el colon, las bacteriemias posteriores a las extracciones dentales, las neumonías por aspiración de la microbiota traqueal y las endocarditis por lactobacilos, que se asocian muchas veces a la administración de preparaciones probióticas, que deberían estar totalmente vedadas en pacientes críticos.
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Generación de sustancias carcinogénicas
Alrededor del 25% de las cepas de E. coli aisladas de heces u orina albergan una isla genómica (una serie de genes con funciones relacionadas que pueden transmitirse en conjunto), que les confiere la posibilidad de fabricar coli-bactina. Esta molécula, que también producen otras ente-robacterias, induce la unión covalente de las dos hebras del ADN de las células eucarióticas, lo que origina su rotura y la aparición de aberraciones cromosómicas. Curiosamente, también induce la detención del ciclo celular en las fases G2/M (premitótica/mitótica), lo que iría en contra de su potencial carcinogénico; por ello, se postula que la coli-bactina llevaría a cabo la transformación oncogénica en las células madre intestinales, mientras que induciría la senescencia de los enterocitos maduros. De todos modos, en las personas que sufren de cáncer de colon, la proporción de aislados que posee la isla, y consiguientemente pueden fabricar colibactina, sube desde alrededor del 20 hasta el 65 %, lo que también se observa en pacientes que sufren de poliposis adenomatosa familiar. Igualmente, la inducción de la colonización por dichas cepas provoca un incremento significativo de la aparición de tumores de colon en roedores. Desafortunadamente, la colibactina es muy inestable, hasta el punto de que no ha podido purificarse aún y esto está dificultando los estudios sobre la regulación de su biosíntesis; en concreto, por qué, en ciertas personas, la presencia de cepas potencialmente productoras de colibac-tina como parte de su microbiota intestinal no tiene efectos patológicos, mientras que, en otras, sí.
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Por otro lado, las dietas ricas en proteínas y lípidos tienden a aumentar la incidencia de los cánceres gastrointestinales, mientras que las ricas en polisacáridos tienen un efecto opuesto. Las proteínas y lípidos son digeridos y asimilados eficazmente en el intestino delgado, pero, si la dieta es muy rica en grasas y proteínas, es posible que parte de dichos principios inmediatos lleguen al colon y sean procesados allí, con consecuencias indeseables. Por ejemplo, la presencia de proteínas induce la síntesis de una metaloproteasa por parte de Bacteroides fragilis, que posee efecto tóxico y causa diarrea inflamatoria. Dicha toxina tiene receptores en las células epiteliales y ataca a la E-cadherina (una proteína que media la adherencia entre los enterocitos en un proceso dependiente del Ca*, de ahí su nombre), lo que provoca el aumento de la permeabilidad tisular y, como consecuencia, induce una respuesta inflamatoria muy intensa. La consiguiente generación de especies reactivas del oxígeno y el nitrógeno puede provocar la aparición de mutaciones, algunas de las cuales podría producir transformación oncogénica. Igualmente, las dietas ricas en grasa promueven una secreción abundante de ácidos biliares, que no son reabsorbidos totalmente en el proceso de circulación enterohepática y pueden llegar entonces al colon. Allí, la microbiota residente transforma el ácido cólico en desoxicólico, que puede atacar a la mucosa e inducir inflamación, cuyo potencial carcinogénico se acaba de indicar. Por el contrario, las dietas ricas en polisacáridos favorecen que la microbiota exprese las rutas metabólicas que los degradan y cuyos productos finales son los ácidos orgánicos de cadena corta, cuyo efecto saludable ha sido demostrado.
CONCLUSIONES
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Se denomina microbiota autóctona al conjunto de comunidades de microorganismos que colonizan establemente la superficie epidérmica y los conductos y cavidades cor-porales que se comunican con el exterior. Incluye virus, arqueas, bacterias y organismos eucarióticos.
La microbiota establece una simbiosis mutualista con su hospedador y está adaptada a las condiciones ambientales de las cavidades que coloniza, lo que tiene dos consecuencias: tiende a mantener su composición en cada una (homeostasis) y varía extraordinariamente entre ellas. Así, la composición de la microbiota digestiva cambia mucho en función de la cavidad que se considere; es práctica-mente inexistente en el esófago, reducida en el estómago, moderada en el intestino delgado y extraordinariamente abundante y variada en la cavidad orofaríngea y el colon.
La colonización del tubo digestivo se inicia con el nacimiento y existen mecanismos evolutivos que promueven
que lo sea por los microorganismos adecuados, ilustrán-donos de la imprescindibilidad de la simbiosis mutualista que establece. Dicha relación presenta seis funciones prin-cipales: al provisión de nutrientes esenciales; b) aprovechamiento de componentes de la dieta no digeribles; c) mantenimiento de la homeostasis; d) antagonismo de la infección por agentes patógenos; el promoción del desa-rollo del sistema inmunitario y f) producción de mediado-res de la respuesta orgánica.
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La alteración de la microbiota (disbiosis) provoca suscep-tibilidad a las infecciones y coadyuva en la aparición de procesos autoinmunitarios, enfermedades relacionadas con el síndrome metabólico, disfunciones neurológicas y cáncer. Los componentes de la microbiota actúan como patógenos cuando se expanden al medio interno, causando infecciones endógenas, especialmente, en pacientes con enfermedades graves e inmunodeprimidos.
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