Declive cognitivo del envejecimiento

Con el envejecimiento se produce un declive de las funciones cognitivas, así como de otras funciones motoras o sensoriales del sistema nervioso, pero hay una resistencia a aceptar que el envejecimiento por sí solo sea capaz de producir demencia.

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Resulta complejo definir y cuantificar el declive cognitivo de la edad. Tanto los estudios transversales como los longitudinales pueden verse interferidos por variables demográficas o por comorbilidades difíciles de controlar. Las personas muy ancianas sin ninguna patología asociada (hipertensión arterial [HTA], diabetes, cardiopatías, etc.) son individuos biológicamente privilegiados no representativos del envejecimiento usual. En los cerebros de las personas centenarias no se encuentra un aumento proporcional (lineal) de las lesiones atribuidas al envejecimiento, lo que sugeriría que son personas seleccionadas biológicamente de manera natural.

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El declive cognitivo durante el envejecimiento usual o fisiológico afecta sobre todo a la memoria (en la evocación, en el aprendizaje declarativo), al lenguaje (denominación, fluencia verbal), a las habilidades visuoespaciales (p. ej., discriminación facial) y a las funciones ejecutivas (solución de problemas, flexibilidad cognitiva [set shifting]). Con muchos test y baterías cognitivas se han hecho estudios que establecen los puntos de corte entre el estado normal, el deterioro cognitivo leve y la demencia.

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En el test más popular (Mini-Mental State Examination [MMSE]; sobre 30 puntos), se considera claramente patológico sugestivo de demencia un resultado por debajo de 24 puntos.

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Para los ensayos sobre deterioro cognitivo leve (MCl, mild cognitive impairment), el punto de corte suele ser 27.

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Cambios neuropatológicos cerebrales relacionados con el envejecimiento

Cambios macroscópicos: pérdida de peso, atrofia de las circunvoluciones, aumento de los ventrículos, engrosamiento meníngeo. Su relación con el deterioro funcional es incierta.

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Cambios microscópicos: algunos nunca se han relacionado con el deterioro cognitivo, como el depósito de cuerpos ami-láceos o el depósito intraneuronal de lipofuscina. Los cambios vasculares menores, como la incrustación ferrocálcica en las arteriolas de los ganglios basales o las dilataciones de los espacios de Virchow-Robin, pueden tener más interés patológico en el deterioro cognitivo vascular (DCVa).

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Sin embargo, otras tres lesiones han despertado interés para explicar el declive cognitivo de la edad, sin ser indicativas de una enfermedad con evolución a la demencia, aunque se encuentran en varias de ellas. Son el depósito de proteína + (PART), de B-amiloide y la reducción del espesor de la corteza cerebral y, en particular, la esclerosis del hipocampo. La neuroimagen multimo-dal (PET-amiloide, PET-t y RM volumétrica) permite apreciar en vida esos cambios morfológicos y su relación con el estado cogni-tivo. En personas cognitivamente intactas, los tres parámetros son negativos en la sexta década de la vida, pero los tres son positivos a los 80 años aunque el estado cognitivo siga siendo normal.

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Taupatía primaria de la edad (PART).​

Este nuevo concepto se refiere a la acumulación de proteína t intraneuronal en el cerebro de las personas de edad avanzada, en las áreas mediales temporales, pero con total ausencia de depósito de B-amiloide. No cumple, por tanto, el criterio de consenso para ser considerados como enfermedad de Alzheimer (EA). La correlación clínica es imprecisa, pues los pacientes pueden estar cognitivamente normales, con MCI o con demencia.

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Esta taupatía es todavía motivo de polémica. Es dudosa su separación de los casos de demencia y patología t extensa sin amiloide (tangle-only dementia). Más incierto aún es el significado del depósito de t en la glía.

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Depósito de B-amiloide

El depósito de amiloide es casi universal con la edad. Empieza por los lóbulos frontales y se extiende por la neocorteza, sin seguir patrones regionales o localizados. Pero por sí solo tiene muy poca repercusión en el estado cognitivo, y los pacientes con abundante amiloide pueden estar asintomáticos. Salvo por la predisposición genética, se desconoce el motivo por el que unas personas acumulan amiloide y otras no, o la diferencia de edad a la que empieza el depósito, o cuáles son los factores que llevan a unos a la demencia y a otros no.

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Esclerosis del hipocampo relacionada con la edad

Se define como esclerosis del hipocampo relacionada con la edad a la pérdida neuronal y gliosis en esa estructura des proporcionada con respecto a la patología de tipo Alzheimer. Así definida, la frecuencia de esa esclerosis crece exponencialmente con la edad y es muy frecuente en los cerebros de las personas por encima de 85 años. Algunos estudios sugieren que se relaciona específicamente con la arteriolosclerosis (engrosamiento concéntrico de las arte-riolas), y no con otras patologías de los vasos ni factores de riesgo vascular. Se ha sugerido que el defecto en el recuerdo de una lista de palabras con una fluidez verbal conservada es el fallo más específico de esta patología. Es posible que sea también la base de algunas crisis epilépticas focales de comienzo tardío.

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Deterioro cognitivo leve

Este concepto se acuñó para denominar las fases iniciales del deterioro cognitivo, zona de penumbra entre el estado normal y la demencia. Desde un punto de vista científico, este concepto ha sido de gran importancia para estimular la investigación etiopatogénica, de correlación clínico-patológica y los ensayos clínicos para prevenir la evolución a la demencia. No todos los pacientes con MCI evolucionan hacia la demencia. El seguimiento de estos pacientes demuestra que algunos se estabilizan o mejoran, porque sus defectos estaban producidos por factores reversibles, como depresión, alteraciones metabólicas o efectos secundarios de determinados fármacos.

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No obstante, sufrir MCI es un factor de riesgo para la demen-cia; así, el porcentaje de progresión a la demencia es alrededor de un 12% al año en las personas con MCI, mientras que ese porcentaje es del 1 al 2% en los individuos sanos control.

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En los últimos años el concepto de MCI se ha dividido básicamente en dos subtipos: pacientes en los que el déficit de memoria episódica es el trastorno prominente (MCI de tipo amnésico), que pueden progresar a una demencia de tipo Alzheimer; y aquellos en los que predominan los trastornos del lenguaje, de las funciones ejecutivas o de las visuoespaciales (MCI de tipo no amnésico), que puede evolucionar a otro tipo de demencia degenerativa (demencia frontotemporal [DFT], con cuerpos de Lewy [CLI) o vascular [DVa]). La presencia de una serie de datos en pacientes con MCI indica que, con gran probabilidad, están en fase prodrómica de la EA, como son: a) ser portador del alelo Apo4; b) atrofia en el lóbulo temporal medial en la resonancia magnética (RM); c) hipometabolismo temporoparietal en la tomografía por emisión de positrones con fluorodesoxiglucosa (PET-FDG); d) alteraciones de los niveles de B-amiloide y t en el LCR, y e) la captación de ß-amiloide en la PET, a los que hay que añadir, más recientemente, la PET-т. Con estas evidencias se han establecido los criterios de diagnóstico de EA prodrómica (y preclínica).

 

Otra población que se debe considerar es la que presenta quejas o impresiones subjetivas de deterioro cognitivo, sin anomalías en las pruebas objetivas neuropsicológicas. Se sabe que esta población tiene un riesgo incrementado de demencia y algunos están en fase prodrómica de EA, pues tienen, en una proporción elevada frente a controles, una reducción del volumen y del metabolismo del hipocampo, y un descenso de B-amiloide en el líquido cefalorraquídeo (LCR).

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DEMENCIA: ASPECTOS GENERALES

Epidemiología

La incidencia y prevalencia de las demencias se incrementa con la edad. Menos del 1% de las personas por debajo de 50 años tiene demencia, pero sube a un 5% en mayores de 65 años en todos los estudios llevados a cabo en países muy diversos.

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La prevalencia de demencia se duplica cada 5 años a partir de los 65. Así, se calcula que entre los 65 y los 69 años el 5% de la población tiene demencia, entre los 85 y los 89 años el 22% y entre los 85 y los 99 años el 35%.

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Todavía existen dudas sobre si la prevalencia de la demencia se sigue incrementando en las personas de más de 95 o 100 años, que son aún poco numerosas y en las que es difícil establecer el estado cognitivo. La detención de la curva de prevalencia daría lugar a una conclusión optimista, pues compensaría todos los esfuerzos que se hacen para alargar la vida de los ancianos. La confirmación de que la curva sigue creciendo sería pesimista y conllevaría aceptar que, casi inevitablemente, todos los muy ancianos acabarán con demencia.

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Las proyecciones epidemiológicas concluyen que para el año 2050 la prevalencia de personas con demencia puede ser tres veces mayor que la actual, lo que supondría una carga sociosanitaria muy difícil de sostener. Es urgente que las investigaciones en curso permitan prevenir o retrasar las enfermedades con demencia. Algunos datos de países avanzados como Gran Bretaña son optimistas al haber reducido la frecuencia de las demencias, sobre todo en los hombres (en un estudio en Zaragoza, España), probablemente por las medidas tomadas contra la enfermedad cerebrovascular y sus factores de riesgo, como HTA, hipercolesterolemia, tabaquismo, obesidad / síndrome metabólico, diabetes/ resistencia a la insulina, tabaquis-mo, y otros relacionados con el estilo de vida (inactividad física y mental, bajo nivel educativo, alcoholismo, depresión, etc.).

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Implicarse en actividades cognitivas, físicas y sociales reduce el riesgo de demencia, aunque se tengan lesiones cerebrales significativas, lo que se interpreta como una mayor «reserva cognitiva» trente a la patología.

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En los cerebros de las personas muy ancianas (por encima de los 80 años) la densidad relativa de lesiones degenerativas (de tipo Alzheimer) es menor que las vasculares o la esclerosis del hipocampo. Por tanto, la lucha contra la enfermedad cerebrovascular puede reducir significativamente la incidencia de la demencia a cualquier edad, pero especialmente en ese segmento de los muy ancianos.

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Etiología

Todas las agresiones del cerebro, sean de causa degenerativa, tóxica, metabólica, traumática, infecciosa, tumoral o vascular (cuadro 1) pueden producir demencia. Cuando se estudian los cerebros de pacientes fallecidos con demencia, muy pocos quedan sin un diagnóstico neuropatológico.

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El porcentaje relativo de cada una de estas etiologías cambia con el reclutamiento, o en función de si la serie es clínica o neuropatológica, si incluye casos infantojuveniles o no, etc. En los niños y jóvenes, las principales causas son las metabolopatías. Excepcionalmente, se pueden encontrar estas etiologías entre las demencias de personas de mediana edad; por ejemplo, la adrenoleucodistrofia o la enfermedad de Niemann-Pick de tipo C. En un hospital general habrá más variedad etiológica y un aumento relativo de causas metabólicas y tóxicas.

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Se han publicado muchas series procedentes de donantes a bancos de cerebros, la mayoría de personas mayores ingresadas en una residencia de ancianos. En estos casos, las cinco patologías principales son la EA, los cuerpos/ neuritas de Lewy, la patología vascular, las DFT y la esclerosis del hipocampo, pero hasta el 50% de los cerebros tienen una patología mixta. ​Algunos contienen depósitos de tres proteínas anormales, incluida TDP-43.

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Por eso, los diagnósticos clínicos categóricos al uso no se ajustan a la realidad neuropatológica, que es tan a menudo mixta. En algunas series, por ejemplo, el 70-80% tienen patología de tipo Alzheimer, pero solo el 40% tienen una patología «pura» de EA. La patología que más aumenta con la edad es la esclerosis del hipocampo. La patología vascular es un cofactor muy importante de demencia cuando las lesiones parecidas a las de la EA son menores. En general, hay un efecto sinérgi-co entre las diferentes proteínas anormales. Por ejemplo, los pacientes con EA que tienen comorbilidad con CL comienzan antes la demencia y tienen más trastornos neuropsiquiátricos, además del parkinsonismo.

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La correlación clínico-patológica es muy difícil o imposible en los casos de neuropatología mixta en la autopsia. En estudios longitudinales de casos procedentes de bancos de cerebros se extrae como esquema que el deterioro cognitivo comienza unos 15 años antes del fallecimiento y se acelera en los últimos años.

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Algunas patologías, como la aterosclerosis o la angiopatía amiloide, contribuyen al deterioro cognitivo, pero con escaso peso en su agravamiento final, mientras que las otras patologías (EA, infartos, CL, TDP-43, esclerosis del hipocampo) contribuyen más a la progresión de la demencia.

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Las series de correlación clínico-patológica de las últimas décadas están anticuadas. Los criterios de diagnóstico clínico se han refinado y, sobre todo en los próximos años, gracias al progreso en la neuroimagen molecular, vascular y de la esclerosis del hipocampo, la correlación clínico-patológica se podrá hacer en vida, mediante estudios longitudinales que permitan correlacionar la evolución del cuadro clínico con los cambios en la neuroimagen. Esto ya es posible hoy día mediante PET-multimodal (FDG, amiloide, t) en pacientes con sospecha de EA, en los que se demuestra que el depósito de t se correlaciona bien con el cuadro clínico, incluso en las formas atípicas, y con el hipometabolismo en la FDG, mientras que el depósito de amiloide, más difuso, no tiene esa correlación clínica/ funcional.

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Los diagnósticos clínicos categóricos actuales pasarán a ser diagnósticos factoriales, y se podrá establecer antes de la autopsia que la demencia de un paciente se debe a un porcentaje de patología amiloide, otro de patología u, otro de sinucleinpatía o TDP-43 y otro de patología vascular. La consecuencia inmediata de esas posibilidades de diagnóstico será también la complejidad en la selección de los pacientes para los ensayos clínicos que se planifiquen orientados hacia la patogenia de cada proteinpatía, salvo que se puedan definir dianas comunes a varias de ellas.

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El valor etiológico de algunos factores metabólicos que se buscan sistemáticamente en las baterías analíticas de diagnóstico de los pacientes con deterioro cognitivo es incierto. Un porcentaje elevado de la población, en especial los ancianos con deficiencias nutritivas, tiene niveles bajos de vitaminas (B, ácido fólico o vitamina D), y también hipotiroidismos bioquímicos clínicamente larvados. La experiencia indica que la corrección de esos parámetros puede mejorar el estado general de los pacientes, pero no tiene influencia en su estado cognitivo, aunque no se puede descartar por ello que tengan algún papel patogénico (p. ej., déficit de vitamina D).

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Genética

En la tabla 1 se recogen las principales enfermedades mono-génicas autosómicas dominantes o recesivas que cursan con demencia como síntoma relevante. Los factores genéticos de riesgo para padecer las demencias degenerativas esporádicas como la de Alzheimer o con CL están por definir con seguridad.

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Cuadro clínico

La heterogeneidad etiológica y patológica de las enfermedades que producen demencia se traduce en un cuadro clínico también muy variable, con una combinación de síntomas y signos propios del deterioro cognitivo (de la memoria y de las funciones simbólicas), además de alteraciones afectivas y conductuales, del sueño y de otras funciones neurológicas (movimientos anormales, signos piramidales, ataxia, crisis epilépticas o mioclonías, etc.). La mayoría de las manifestaciones clínicas depende en gran parte de la preferencia topográfica de cada proceso patológico, y no tanto de su naturaleza histológica o bioquímica. Así, una demencia que comienza por la amnesia episódica y se sigue de otros defectos apráxicos y agnósicos sugiere una EA por el predominio habitual temporolímbico de las lesiones en esa enfermedad. Por el contrario, los trastornos de la personalidad y de la conducta serán precoces y dominantes en las DFT como grupo, al margen de su base patológica. Pero dentro de cada síndrome clínico-patológico hay una notable heterogeneidad y, así, la EA puede empezar por otras localizaciones, sea en el lóbulo frontal, parietal u occipital (demencia cortical posterior), dando lugar a una clínica «atípica».

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Una dicotomía aceptada, aunque con críticas, es la que se establece entre el síndrome de las demencias por lesiones corticales (el prototipo es la EA) y el de las demencias con lesiones cerebrales de predominio subcortical (los ejemplos serían la enfermedad de Parkinson, de Huntington o la parálisis supranuclear progresiva), pero muchos autores consideran que esta dicotomía es demasiado arbitraria. De hecho, los principales síntomas de las demencias «subcorticales» se deben a la disfunción de los lóbulos frontales por alteración de los circuitos frontobasales, y se encuentran en el grupo de las DET.

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A grandes rasgos, todos los pacientes con demencia atraviesan tres etapas, que se pueden subdividir en otras intermedias.

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En la primera, el paciente presenta los síntomas del deterioro cognitivo y de los cambios en su personalidad y conducta, pero mantiene su autonomía personal y requiere poca supervisión familiar. En la segunda, el paciente pierde progresivamente la capacidad de llevar a cabo las actividades instrumentales de la vida diaria (AIVD) y su autonomía personal, y requiere supervisión y ayuda progresiva, hasta que esta debe ser constante. En la tercera, el paciente es completamente dependiente para las actividades básicas de la vida diaria (ABVD), como la comida y la higiene, y además empieza a tener dificultades motoras para comer y tragar, para andar y sostenerse en pie; requiere la silla de ruedas y finalmente queda confinado a la cama. Estas etapas evolutivas se pueden cuantificar mediante las escalas que se mencionan más adelante.

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Diagnóstico y diagnóstico diferencial

Los pasos necesarios para el diagnóstico de un paciente con deterioro cognitivo se resumen en la tabla 26.1. La historia clínica es una parte esencial que da claves fundamentales sobre la posible etiología y sobre la importancia del deterioro. Es conveniente que el interrogatorio esté semiestructurado para no dejar escapar ninguna parcela importante sin valorar. La información de un familiar o persona próxima es, a menudo, lo más valioso.

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Las escalas globales, como la Clinical Dementia Rating (CDR) o la Global Deterioration Scale (GDS) (tabla 2 y cuadro 1) son apropiadas para una estratificación de la situación cognitiva y funcional general del paciente. Muchas preguntas son delicadas, no solo las referidas al ámbito cognitivo o de funcionamiento, sino también sobre el ciclo vigilia/ sueño, el comportamiento general, la conducta sexual, el control de esfínteres y los hábitos higiénicos, lo que obliga a entrevistar al informador en privado.

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Para apreciar el deterioro cognitivo se pueden utilizar pruebas breves ya estandarizadas, como el Mini-Mental. Los exámenes neuropsicológicos fáciles de aplicar en poco tiempo son escasamente sensibles y a veces poco fiables, mientras que los más válidos son tan largos y complicados que no son prácticos en la clínica ordinaria. Una prueba sencilla y validada, que tiene la ventaja de ser aplicable en personas analfabetas, es el Fototest.